[發明專利]一種洛索洛芬鈉開環雜質的制備方法

有效

• 申請號: 201710441698.4
• 申請日: 2017-06-13
• 公開（公告）號: CN107353195B
• 公開（公告）日: 2020-10-13
• 發明（設計）人: 劉彥彬;蔡亞輝;吳艷華;畢可興;李大軍
• 申請（專利權）人: 迪嘉藥業集團有限公司;迪沙藥業集團有限公司
• 主分類號: C07C51/16
• 分類號: C07C51/16;C07C51/285;C07C59/84
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• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種洛索洛芬鈉開環雜質的制備方法，屬于原料藥制備技術領域。本發明的技術方案是：第一步式Ⅰ與六次亞甲基四胺在有機溶劑A中發生取代反應，經無機酸水解得到式Ⅱ所示的化合物；式Ⅱ與式Ⅲ在有機溶劑B中進行縮合反應得到式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物在氧化劑和無機堿的條件下氧化開環得到式Ⅴ所示的洛索洛芬鈉雜質。本發明技術方案提供了一種洛索洛芬鈉開環雜質的制備方法。

技術領域

本發明涉及一種洛索洛芬鈉開環雜質的制備方法，屬于原料藥制備技術領域。

背景技術

洛索洛芬鈉（Loxoprofen Sodium），其結構式如下：

化學名為2-[4-（2-氧代環戊烷-1-甲基）苯基]丙酸鈉二水合物，屬于二芳基丙酸類非甾體抗炎藥，由日本三共株式會社首先研制，1986年在日本上市，現在日本為非甾體抗炎藥中銷量第一的品種。

各國藥典關于洛索洛芬鈉的質量標準，沒有規定已知雜質，日本藥典用薄層色譜（TLC）技術控制有關物質。提高臨床用藥質量，降低副作用，是藥物工作者的努力方向。

隨著分析技術的不斷發展，洛索洛芬鈉質量標準在不斷升級，有關物質的檢測逐漸被高效液相色譜技術（HPLC）取代，完善洛索洛芬鈉質量標準需要洛索洛芬鈉工藝雜質對照品或降解雜質對照品。

式Ⅴ所示化合物為洛索洛芬鈉開環雜質，是洛索洛芬鈉合成過程中工藝雜質，也是原研制劑（Loxonin）中最大雜質，且其在洛索洛芬鈉原料藥和制劑穩定性實驗中都會增長，因此對洛索洛芬鈉原料藥和制劑日常檢驗中需要合格的式Ⅴ化合物作為對照品，式Ⅴ化合物對照品國內沒有銷售，必須進口。經檢索，沒有該雜質制備的文獻報道，且通過常規的酸堿、氧化、高溫破壞都無法得到式Ⅴ化合物，必須開辟新的路線定向合成此化合物。因此，提供一種洛索洛芬鈉開環雜質的合成方法用于雜質標準品的制備具有重要的現實意義。

發明內容

發明目的：本發明的目的是提供一種洛索洛芬鈉開環雜質的制備方法。為洛索洛芬鈉原料藥生產企業和制劑生產企業提供合格的雜質對照品。

本發明的技術方案是：

本發明提供一種式Ⅴ所示洛索洛芬鈉開環雜質的制備方法，包括以下步驟：

第一步 式Ⅰ與六次亞甲基四胺在有機溶劑A中發生取代反應，經無機酸水解得到式Ⅱ所示的化合物；

其中：式Ⅰ中X為Cl或Br；

式Ⅰ與六次亞甲基四胺投料物質量的比為1.0:1.0~3.0；

有機溶劑A選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和冰乙酸中的一種；優選為氯仿；

無機酸為鹽酸、硫酸和磷酸中一種；優選為鹽酸。

第二步 式Ⅱ與式Ⅲ在有機溶劑B中進行縮合反應得到式Ⅳ所示的化合物；

其中：式Ⅱ與式Ⅲ投料物質量的比為1.0:1.0~2.0；

有機溶劑B選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和甲苯中一種；優選為甲苯。

第三步 式Ⅳ所示的化合物在氧化劑和無機堿的條件下氧化開環得到式Ⅴ所示的洛索洛芬鈉雜質，合成路線如下所示。

其中：氧化劑選自雙氧水、過硼酸鈉和過硫酸氫鉀復合鹽中一種；優選為雙氧水；

式Ⅳ和氧化劑投料物質量的比為1.0:2.0~3.0；

無機堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種；優選為氫氧化鈉；

反應溫度為0~50℃，優選為20~30℃。