[發明專利]一種洛索洛芬鈉開環雜質的制備方法

有效

• 申請號: 201710441698.4
• 申請日: 2017-06-13
• 公開（公告）號: CN107353195B
• 公開（公告）日: 2020-10-13
• 發明（設計）人: 劉彥彬;蔡亞輝;吳艷華;畢可興;李大軍
• 申請（專利權）人: 迪嘉藥業集團有限公司;迪沙藥業集團有限公司
• 主分類號: C07C51/16
• 分類號: C07C51/16;C07C51/285;C07C59/84
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種式Ⅴ所示洛索洛芬鈉開環雜質的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

式I化合物式中所述X為氯；

步驟（1）：向500ml的三口瓶中，加入式I化合物0.40mol、六次亞甲基四胺0.80mol、氯仿240ml，攪拌升溫至63~65℃回流，攪拌反應6h，取樣點板反應完全，降溫至室溫，加入36%濃鹽酸60g，攪拌升溫至回流反應2h，降溫至室溫，分層得有機層，有機層用飽和碳酸鈉水溶液200ml洗滌，分層得有機層，減壓濃縮至干得式II化合物；

步驟（2）：向500ml的三口瓶中，加入式II化合物0.14mol、式III化合物0.28mol、甲苯150ml，攪拌升溫至115℃回流，攪拌反應6h，取樣點板反應完全，減壓濃縮至干得淡黃色油狀物，加入100ml正己烷攪拌析晶1h，抽濾得式IV化合物；

步驟（3）：向100ml的三口瓶中加入式IV化合物0.04mol、乙醇50ml，攪拌升溫至溶清，降溫至30℃以下，于30℃以下滴加30%氫氧化鈉溶液15g，滴畢，降溫至0~5℃，于0~5℃滴加30%雙氧水10g，滴畢，于25~30℃反應4h，加入亞硫酸鈉淬滅反應，用濃鹽酸調pH -1~2，減壓濃縮至干，加入50ml水，用2*50ml二氯甲烷萃取水相2次，分層得二氯甲烷層，減壓濃縮至干，經柱層析分離得式V化合物。

2.一種式Ⅴ所示洛索洛芬鈉開環雜質的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

式I化合物式中所述X為溴；

步驟（1）：向500ml的三口瓶中，加入式I化合物0.40mol、六次亞甲基四胺0.80mol、氯仿240ml，攪拌升溫至63~65℃回流，攪拌反應6h，取樣點板反應完全，降溫至室溫，加入36%濃鹽酸60g，攪拌升溫至回流反應2h，降溫至室溫，分層得有機層，有機層用飽和碳酸鈉水溶液200ml洗滌，分層得有機層，減壓濃縮至干得式II化合物；

步驟（2）：向500ml的三口瓶中，加入式II化合物0.14mol、式III化合物0.28mol、甲苯150ml，攪拌升溫至115℃回流，攪拌反應6h，取樣點板反應完全，減壓濃縮至干得淡黃色油狀物，加入100ml正己烷攪拌析晶1h，抽濾得式IV化合物；

步驟（3）：向100ml的三口瓶中加入式IV化合物0.04mol、乙醇50ml，攪拌升溫至溶清，降溫至30℃以下，于30℃以下滴加30%氫氧化鈉溶液15g，滴畢，降溫至0~5℃，于0~5℃滴加30%雙氧水10g，滴畢，于25~30℃反應4h，加入亞硫酸鈉淬滅反應，用濃鹽酸調pH -1~2，減壓濃縮至干，加入50ml水，用2*50ml二氯甲烷萃取水相2次，分層得二氯甲烷層，減壓濃縮至干，經柱層析分離得式V化合物。

3.一種式Ⅴ所示洛索洛芬鈉開環雜質的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

式I化合物式中所述X為氯；

步驟（1）：向500ml的三口瓶中，加入式I化合物0.40mol、六次亞甲基四胺0.12mol、二氯甲烷240ml，攪拌升溫至40℃回流，攪拌反應6h，取樣點板反應完全，降溫至室溫，加入36%濃鹽酸60g，攪拌升溫至回流反應2h，降溫至室溫，分層得有機層，有機層用飽和碳酸鈉水溶液200ml洗滌，分層得有機層，減壓濃縮至干得式II化合物；

步驟（2）：向500ml的三口瓶中，加入式II化合物0.14mol、式III化合物0.14mol、甲苯150ml，攪拌升溫至115℃回流，攪拌反應6h，取樣點板反應完全，減壓濃縮至干得淡黃色油狀物，加入100ml正己烷攪拌析晶1h，抽濾得式IV化合物；

步驟（3）：向100ml的三口瓶中加入式IV化合物0.04mol、乙醇50ml，攪拌升溫至溶清，降溫至30℃以下，于30℃以下滴加30%氫氧化鈉溶液15g，滴畢，降溫至0~5℃，于0~5℃滴加30%雙氧水13.64g，滴畢，于45~50℃反應3h，加入亞硫酸鈉淬滅反應，用濃鹽酸調pH =1~2，減壓濃縮至干，加入50ml水，用2*50ml二氯甲烷萃取水相2次，分層得二氯甲烷層，減壓濃縮至干，經柱層析分離得式V化合物。

4.一種式Ⅴ所示洛索洛芬鈉開環雜質的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

式I化合物式中所述X為氯；

步驟（1）：向500ml的三口瓶中，加入式I化合物0.40mol、六次亞甲基四胺0.80mol、氯仿240ml，攪拌升溫至63~65℃回流，攪拌反應6h，取樣點板反應完全，降溫至室溫，加入濃硫酸58g，攪拌升溫至回流反應2h，降溫至室溫，分層得有機層，有機層用飽和碳酸鈉水溶液200ml洗滌，分層得有機層，減壓濃縮至干得式II化合物；

步驟（2）：向500ml的三口瓶中，加入式II化合物0.14mol、式III化合物0.28mol、甲苯150ml，攪拌升溫至115℃回流，攪拌反應6h，取樣點板反應完全，減壓濃縮至干得淡黃色油狀物，加入100ml正己烷攪拌析晶1h，抽濾得式IV化合物；

步驟（3）：向100ml的三口瓶中加入式IV化合物0.04mol、乙醇50ml，攪拌升溫至溶清，降溫至30℃以下，于30℃以下滴加30%氫氧化鉀溶液21g，滴畢，降溫至0~5℃，于0~5℃滴加30%雙氧水10g，滴畢，于25~30℃反應4h，加入亞硫酸鈉淬滅反應，用濃鹽酸調pH -1~2，減壓濃縮至干，加入50ml水，用2*50ml二氯甲烷萃取水相2次，分層得二氯甲烷層，減壓濃縮至干，經柱層析分離得式V化合物。