[發明專利]一種抗人血小板衍生生長因子β受體的抗體及其應用

有效

• 申請號: 201710438912.0
• 申請日: 2017-06-12
• 公開（公告）號: CN109021104B
• 公開（公告）日: 2022-08-12
• 發明（設計）人: 何姍;段清;鄧長靜;金磊;劉禮樂;孫志武;邵曉慧;張潔;胡少平;徐輝;楊欣秀;張瑜
• 申請（專利權）人: 上海睿智化學研究有限公司;凱惠睿智生物科技（上海）有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C12N15/13;C12N15/70;C12N15/85;A61K39/395;A61P35/00;A61P9/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;朱水平

本發明公開了一種抗人血小板衍生生長因子β受體的抗體及其應用。其包含重鏈可變區，重鏈可變區包含CDR1、CDR2和/或CDR3；CDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示，CDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO.3所示，CDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO.4所示。該抗體能夠與人PDGFRβ的胞外區相結合，并高效地抑制或阻斷PDGFb與PDGFRβ的結合，從而下調或切斷相應的信號通路；其用途包括但不僅限于，抑制PDGFRβ介導的信號通路并制備由PDGFRβ信號通路引發的與之相關的疾病的藥物等。

技術領域

本發明屬于生物工程領域，具體涉及一種抗人血小板衍生生長因子β受體的抗體及其應用。

背景技術

血小板衍生生長因子(Platelet-derived growth factor，PDGF)是普遍存在的一種由sis原癌基因編碼的生長因子，最初從血小板α中分離得到，主要由巨核細胞合成，在組織損傷修復，血管生成和細胞分化過程中起到非常重要的作用。PDGF分子是一個糖蛋白二聚體，可分為-AA，-BB和-AB三種類型。PDGF及其受體(Platelet-derived growth factorreceptor,PDGFR)在多種人體腫瘤中都有比較高的表達，如胰腺癌、小細胞肺癌、胃癌和乳腺癌等。PDGFR是一種位于細胞表面的受體酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase,RTK)，可分為兩個亞型：PDGFRα和PDGFRβ(Matsui et al.1989)。PDGFRβ可以特異性的與PDGF-BB或-AB結合(Herdaran et al.1991)而被激活。被激活后，兩個PDGFR之間可以形成二聚體，并通過自身磷酸化激活下游的信號轉到通路，以實現其調控細胞分化生長的功能。PDGF信號傳遞已經在多種人類疾病中涉及，包括與病理學新血管形成相關的疾病、血管和纖維化疾病、腫瘤生長和眼病。因此，已經提出PDGF信號傳遞的抑制劑用于多種治療環境。例如，已經提議將PDGFRβ的抑制劑用于治療多種疾病和病癥。(Andrae等人(2008)Genes Dev 22(10):1276-1312)。PDGFRβ抑制劑包括非特異性小分子酪氨酸激酶抑制劑諸如甲磺酸伊馬替尼、蘋果酸舒尼替尼和CP-673451，以及抗PDGFRβ抗體(參見，例如美國專利號7,060,271；5,882,644；7,740,850；和美國專利申請公開號2011/0177074)。也已經提出將抗配體適配體(例如抗PDGF-B)用于治療應用。然而，本領域存在對新的、高特異性和強有力的PDGF信號傳遞抑制劑的需求。

目前的單克隆抗體大多來自于小鼠，因此抗體作為異源蛋白在人體內具有抗原性，極大地限制了它在臨床治療上的使用。為了克服這一缺點，人們提出了很多解決方案，包括人/人或人/鼠雜交瘤技術、嵌合抗體技術、噬菌體展示技術。人/人或人/鼠雜交瘤技術由于其技術難度已退出市場，現在主要是運用體外抗體工程方法制備人源化抗體，但是這類方法得到的抗體往往親和力不佳，易聚集，而從體內制備人源化或全人源抗體具有高親和力，良好的水溶性以及不易發生聚集的優點，因此從全人源抗體轉基因小鼠制備人全源抗體最具有研發優勢，也是今后抗體開發的主流。重鏈抗體是去除兩條輕鏈的抗體，相比傳統抗體，它更容易穿過血管壁和進入實體瘤內部，在研發抗腫瘤單抗藥物方面更具優勢，另外從重鏈抗體衍生而來的單域抗體是迄今為止發現的最小抗體分子，在腫瘤影像，治療和診斷方面可得到廣泛應用。基于重鏈抗體的模塊化性質，更進一步的應用是制備同時針對兩個不同靶抗原的雙特異抗體。

發明內容

本發明要解決的技術問題是克服現有技術中現有的抗人血小板衍生生長因子β受體(PDGFRβ)抗體特異性不高、親和力低以及利用噬菌體展示篩選制備抗體、特別是重鏈抗體成本高的特點提供了一種抗PDGFRβ的抗體、尤其是單克隆重鏈抗體及其應用。該抗體能夠與人PDGFRβ的胞外區相結合，并能夠高效地抑制或阻斷PDGFb與PDGFRβ的結合，從而下調或切斷相應的信號通路；其用途包括但不僅限于，抑制PDGFRβ介導的信號通路并制備由PDGFRβ信號通路引發的與之相關的疾病的藥物等。