[發明專利]一種鹽酸達克羅寧的合成方法

在審

• 申請號: 201710438702.1
• 申請日: 2017-06-12
• 公開（公告）號: CN107235930A
• 公開（公告）日: 2017-10-10
• 發明（設計）人: 李光文;李劍平;倪國成
• 申請（專利權）人: 常州市天華制藥有限公司
• 主分類號: C07D295/108
• 分類號: C07D295/108
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司32218
• 代理人: 夏平,韓正玉

技術領域

本發明屬于化學合成領域，涉及一種鹽酸達克羅寧的合成方法，具體說該方法是以對羥基苯乙酮和正溴丁烷為原料經醚化、Mannich反應得到鹽酸達克羅寧粗品，然后經精制得到純品鹽酸達克羅寧，是合成路線短、操作簡單、適合工業化生產的制備方法。

背景技術

鹽酸達克羅寧(dyclonine hydrochloride)，化學名為4-丁氧基-3-哌啶基苯丙酮鹽酸鹽，是一種臨床上常用的局部麻醉劑，對黏膜穿透力強，具有起效快、持續時間久和不良反應低以及安全性高等特點，在臨床上用于局部潤滑麻醉，同時，亦有報道可用于治療男性早泄。臨床上常用的劑型有軟膏劑、含漱劑等。

目前鹽酸達克羅寧的合成方法主要有以下兩種：

(一)以苯酚為原料，在堿性條件與正溴丁烷進行醚化反應合成苯丁醚，然后與乙酸酐在Lewis酸催化下合成對丁氧基苯乙酮，最后與哌啶鹽酸鹽經縮合反應得到鹽酸達克羅寧。此路線經三步反應得到目標產物，反應路線較長，三步反應收率僅為44.2％。

(二)以對羥基苯乙酮和正溴丁烷為原料堿性條件醚化反應合成對丁氧基苯乙酮，然后在氯化氫-異丙醇體系中與37％甲醛水溶液、哌啶經Mannich反應得到目標化合物鹽酸達克羅寧。此路線反應步驟較少，反應條件溫和，操作簡單，但第一步反應在實際操作過程中，因正溴丁烷難溶于水，整個體系屬于兩相反應，導致對羥基苯乙酮轉化率較低，第二步反應中需要重新制備氯化氫異丙醇的醇溶液，增加了操作工藝而且導致溶劑無法回收利用，生產成本較大。

因此，需要一種合適的鹽酸達克羅寧的生產工藝，使得合成路線較少，操作工藝簡單，“三廢”較少的清潔生產工藝。

發明內容

本發明是針對上述存在的問題提供一種鹽酸達克羅寧的合成方法。

本發明的目的可以通過以下技術方案實現：

一種鹽酸達克羅寧的合成方法，該方法以對羥基苯乙酮和正溴丁烷為原料，在堿性體系、相轉移催化劑催化作用下醚化反應合成4-正丁氧基苯乙酮，然后再與多聚甲醛、哌啶鹽酸鹽進行Mannich反應得到鹽酸達克羅寧粗品，將得到的粗品在溶劑中加熱溶解后加入活性炭脫色、過濾、干燥得純品鹽酸達克羅寧。

本發明技術方案中：對羥基苯乙酮和正溴丁烷的摩爾比為1：1～1.5。

本發明技術方案中：醚化反應的溫度為25～120℃，優選反應溫度為50～90℃。

本發明技術方案中：醚化反應的時間為2-10h，優選反應時間為4～8h。

本發明技術方案中：堿性體系所選取的堿為碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉和碳酸鈉中的至少一種。

本發明技術方案中：相轉移催化劑為四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨、聚乙二醇和18-冠-6中的至少一種。

本發明技術方案中：Mannich反應的時間為4～8h；Mannich反應的溫度為40～90℃。

本發明技術方案中：Mannich反應選取催化劑為濃鹽酸、對甲苯磺酸和固體酸Amberylst-15中的至少一種。

本發明技術方案中：加熱溶解所選取的溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、水中的一種或幾種。

有益效果：

本法具有反應條件溫和，操作安全、反應步驟少，后處理方便，產品收率高達85％，經過精制后純度可達99.5％以上。是一種操作簡單安全、成本低、易于工業化生產的有效方法。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明做進一步說明，但本發明的保護范圍不限于此。

實施例1

稱取對羥基苯乙酮(136.2g，1.0mol，1.0eq)、水(680mL)、芐基三乙基氯化銨(13.9g，0.05mol，0.05eq)加入到2L的四口燒瓶中，攪拌溶解澄清，加入NaOH(72g，1.8mol，1.8eq)，攪拌完全溶解，然后升溫至70℃下緩慢加入正溴丁烷(178.1g，1.3mol，1.3eq)，滴加1h，然后保溫反應6h，TLC監控原料消失(V_PE/_EA＝15：1)，停止反應，冷卻至室溫，靜置分液，水相采用乙酸乙酯(200mL*2)、合并有機相，經稀鹽酸洗至中性、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，常壓回收溶劑，減壓蒸餾收集無色透明液體4-正丁氧基苯乙酮176g，收率為91.5％。