[發(fā)明專利]一種取代苯乙酸衍生物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710438332.1
• 申請日: 2017-06-12
• 公開（公告）號: CN109020808B
• 公開（公告）日: 2021-07-06
• 發(fā)明（設計）人: 高照波;鄭輝;劉聲民;李潔平;王長發(fā);鄭俊成;郭必豹;宋亮;劉阿情;胡凱;梅義將
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江九洲藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07C67/00
• 分類號: C07C67/00;C07C67/14;C07C69/738;C07C67/307;C07C69/44;C07C45/65;C07C49/813;C07C67/313;C07C67/317;C07C249/02;C07C251/20
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本發(fā)明屬于藥物合成領域，涉及一種取代苯乙酸衍生物的制備方法，特別是涉及制備2?[4?(2?氧戊甲基)苯基丙酸]的制備方法。包括傅克反應，順序可換的環(huán)合反應和偶聯(lián)反應，以及還原反應。這種制備方法沒有被現(xiàn)有技術教導，也不能從現(xiàn)有技術中獲得技術啟示。這種制備方法適于商業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)，為洛索洛芬鈉的工業(yè)化生產(chǎn)提供了另一種技術方案。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物合成領域，涉及一種取代苯乙酸衍生物的制備方法，特別是涉及制備2-[4-(2-氧戊甲基)苯基丙酸]的制備方法。

背景技術

取代苯乙酸衍生物公開于美國專利中，例如US4161538中，結(jié)構(gòu)式如下：

在US4161538中，它們也被報導具備非常好的抗炎，止痛和退熱活性效果。

當上述通式結(jié)構(gòu)中A為氧，n的值為1，R¹為甲基時，一個非常有代表性的取代苯乙酸衍生物是洛索洛芬，具體結(jié)構(gòu)式如下：

洛索洛芬是非甾體抗炎丙酸衍生物一類藥，這一類丙酸衍生物藥其中還包括布洛芬和奈普生。洛索洛芬以鈉鹽的形式由Sankyo公司分別在巴西，墨西哥和日本上市，洛索洛芬鈉，日本商品名為Loxonin，阿根廷商品名為Oxeno，印度的商品名為Loxomac。在這些國家適于口服給藥，它的注射給藥制劑在日本于2006年1月獲批準銷售。

在美國專利US4161538，它公開了如下圖示路線去合成洛索洛芬，其中n的值為1，R¹為甲基，

中國藥物化學雜志20(1)25-28，2010以4-甲基苯乙酮為原料，經(jīng)硼氫化鈉還原得到化合物I，化合物I不需要純化直接氯化得到化合物II，化合物II在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下氰化得化合物III，化合物III在堿性條件下加熱水解、酸化后得到化合物IV。以過氧化苯甲酰作引發(fā)劑引發(fā)溴化反應，制備得到化合物V，化合物V與甲醇進行酯化反應得到化合物VI，VI在堿性條件下與2-乙氧羰基環(huán)戊酮縮合得到化合物VII，然后用質(zhì)量分數(shù)為48％的HBr在乙酸中加熱水解脫羧得到洛索洛芬酸，進而制得洛索洛芬鈉，其合成路線如下：

考慮到洛索洛芬鈉良好的藥用前景，而上述路線并不適合于工業(yè)化生產(chǎn)，因而，有必要開發(fā)出能夠產(chǎn)業(yè)化合成洛索洛芬的路線。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種經(jīng)濟化的不同于現(xiàn)有技術中的路線的制備取代苯乙酸衍生物或它的無毒藥用鹽形式的方法，特別是洛索洛芬的制備方法。這種制備方法沒有被現(xiàn)有技術教導，也不能從現(xiàn)有技術中獲得技術啟示。這種制備方法采用了較便宜的起始原料，適于商業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)。

本發(fā)明提供了一種通式F化合物，

其中，通式F化合物中的E部分表示為G為CN或COOR²，G₁為O,NR₆,S或C；n為1到3的整數(shù)；R₅為COOR₃,CN,OTf,OTs,OMs,鹵素,OH,CHO,碳碳雙鍵或碳碳叁鍵；R₁,R²,R₃,R₆代表氫原子或低取代的烷基。

上述通式F化合物，可以為式F-1,式F-2,式F-3或式F-4化合物：

其中，G為CN或COOR²，n為1到3的整數(shù)；R₁,R²,R₃,R₆代表氫原子或低取代的烷基。