[發明專利]一種制備α-溴代-3;4-二甲氧基苯乙酸三氯乙醇酯的新方法

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• 申請號: 201710438211.7
• 申請日: 2017-06-12
• 公開（公告）號: CN109020813A
• 公開（公告）日: 2018-12-18
• 發明（設計）人: 林文翰;張慶英;劉東
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: C07C67/307
• 分類號: C07C67/307;C07C69/734
• 代理公司: 北京萬象新悅知識產權代理有限公司 11360
• 代理人: 張肖琪

本發明公開了一種制備片螺素類生物堿合成關鍵中間體α?溴代?3,4?二甲氧基苯乙酸三氯乙醇酯的方法。和甲酯及其類似物的方法。1)以1，2?二甲氧基苯(CAS:91?16?7)和草酰氯甲酯(CAS:5781?53?3)為起始原料，在三氯化鋁條件下反應，得到3?(3,4二甲氧基苯基)?二羥醋酸甲酯(CAS:38209?58?4)，通過氫氧化鈉堿水解，得到3?(3,4二甲氧基苯基)?二羥醋酸(產物Ⅰ)；2)產物Ⅰ與三氯乙醇在二環己基碳二亞胺(DCC)下反應，得到3?(3,4二甲氧基苯基)?二羥醋酸三氯乙醇酯(產物Ⅱ)；3)利用硼氫化鈉還原產物Ⅱ，得到α?羥基?3,4?二甲氧基苯乙酸三氯乙醇酯(產物Ⅲ)；4)產物Ⅲ與溴化磷酰反應，得目標產物α?溴代?3,4?二甲氧基苯乙酸三氯乙醇酯。本發明的制備方法步驟少，工藝簡便，無需貴金屬催化、產率較高。

技術領域

本發明涉及一種制備片螺素類生物堿合成關鍵中間體α-溴代-3,4-二甲氧基苯乙酸三氯乙醇酯的方法。

背景技術

片螺素類生物堿Baculiferin L(見下式)是在2010年由中國學者首次從海綿Iotrochota baculifera中分離鑒定的具有顯著抗HIV活性的化合物(Guotao Fan，WenhanLin,et al.Bioorganic&Medicinal Chemistry，2010，18，5466–5474)。該化合物具有較好的新型抗艾滋病藥物開發潛力，但受限于原料藥來源于海綿動物，嚴重限制了其藥效學等的深入研究。Baculiferin L的全合成路線已經由中國學者摸索成功，并成功實現了在實驗室條件下10克級以下Baculiferin L的制備純化(Qingjiang Li,Aili Fan,et al.OrganicLetters，2010，12，4066-4069)，而α-溴代-3,4-二甲氧基苯乙酸三氯乙醇酯是化學全合成Baculiferin L的一個關鍵性中間體，其制備工藝的優化對于Baculiferin L的規模化制備效率的提高具有重要意義。

發明內容

本發明的目的之一是提供一種合成α-溴代-3,4-二甲氧基苯乙酸三氯乙醇酯的新方法，具體包括：

1)以1，2-二甲氧基苯(CAS:91-16-7)和草酰氯甲酯(CAS:5781-53-3)為起始原料，在三氯化鋁條件下反應，得到3-(3,4二甲氧基苯基)-二羥醋酸甲酯(CAS:38209-58-4)，通過氫氧化鈉堿水解，得到3-(3,4二甲氧基苯基)-二羥醋酸(產物Ⅰ)；

2)產物Ⅰ與三氯乙醇在二環己基碳二亞胺(DCC)下反應，得到3-(3,4二甲氧基苯基)-二羥醋酸三氯乙醇酯(產物Ⅱ)；

3)利用硼氫化鈉還原產物Ⅱ，得到α-羥基-3,4-二甲氧基苯乙酸三氯乙醇酯(產物Ⅲ)；

4)產物Ⅲ與溴化磷酰反應，得目標產物α-溴代-3,4-二甲氧基苯乙酸三氯乙醇酯。

附圖說明

圖1.α-溴代-3,4-二甲氧基苯乙酸三氯乙醇酯的合成路線圖。

具體實施方案：

本發明所公開的技術內容，是為了讓本領域技術人員更好的理解本發明的實質，下述實施方案僅作示例。

1公斤的草酰氯單甲酯和3升的DCM加入到10升的反應瓶，干冰丙酮冷卻，冷到0度左右，1160克的三氯化鋁分批加入，有升溫，溶液變紅；最高溫度10度；攪拌半小時；冷至零度，滴加1000克的3,4-二甲氧基苯的DCM(1升)溶液，升溫很明顯，控制溫度10-15度；滴完后TLC薄層層析跟蹤反應，5小時后基本反應完全；可能有5％以下的原料殘余。

準備3公斤的冰水，將反應液緩慢倒入冰水中，開始時放熱很劇烈，攪拌要快，猝滅完后攪拌1小時，分液，DCM層飽和食鹽水1500mL洗一次,干燥濃縮，得到中間體B-1粗品1.71公斤。