[發明專利]一種1,3?二乙基?3,7?二氫嘌呤?2,6?二酮的合成方法

在審

• 申請號: 201710437159.3
• 申請日: 2017-06-12
• 公開（公告）號: CN107141290A
• 公開（公告）日: 2017-09-08
• 發明（設計）人: 盧啟軒;吳剛;汪志輝;楊安國
• 申請（專利權）人: 桑迪亞醫藥技術（上海）有限責任公司
• 主分類號: C07D473/06
• 分類號: C07D473/06
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司31113
• 代理人: 張勁風

技術領域

本發明涉及黃嘌呤衍生物的合成方法，特別涉及1,3-二乙基-3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮(CAS No. 5169-95-9)的合成方法，該類化合物應用于多種新藥研究領域是重要的藥物化合物中間體結構。

背景技術

黃嘌呤的各種衍生物在有機合成領域是一類受廣泛關注的化合物，作為非常廣泛的醫藥中間體具有化學性質特殊、反應活性高、結構獨特的特點。在生物醫藥研究領域，具有黃嘌呤衍生物化合物在合成多種抑郁劑、哮喘、多種炎癥、免疫失調、循環性疾病和胃腸炎癥等疾病方面有較多的應用。

這類化合物通常合成方法為：（1）脲衍生物和氰乙酸經縮合、環化制得4-氨基脲嘧啶衍生物；(2)與亞硝酸鹽經親電加成制得4-氨基-5-亞硝基脲嘧啶衍生物；(3)經還原、酰化、閉環及酸化合成黃嘌呤衍生物。

下面是其中的一種合成方法：

1.《生物有機化學與醫藥化學》和《雜環化學雜志》等雜志公開了用保險粉（連二亞硫酸鈉）還原、原甲酸三甲（乙）酯或甲酸閉環及酸化合成黃嘌呤衍生物（式1，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013) 3427–3433和Journal of Heterocyclic Chemistry, 1998 ,vol. 35,# 4p. 949 - 954）；

該方法雖然用到保險粉還原，原材料成本低，但是反應時用到水溶液，考慮到中間體水溶性好，導致收率不穩定，溶解在水里的產品很難回收，同時較大的廢水使用會帶來環境污染，環境不友好；

式1：

。

2. 《俄羅斯應用化學雜志》在1994年公布的雜志中用鈀碳催化劑還原亞硝基同時在胺上甲酰化，再閉環酸化得到產品，（式2，Russian Journal of Applied Chemistry, 1994 ,vol. 67,# 8.2p. 1223 - 1224）；

該方法和式2一樣，雖然解決收率不穩定和廢水量大的問題，而已已經應用到大生產，但是用到了昂貴的貴金屬鉑,雖然工業生產貴金屬可以回收利用，但是原材料成本還是增加了，同時還多了步回收貴金屬的步驟；

式2：

。

3. 德國拜耳公司在1998年在美國專利中公布用鉑碳催化劑還原亞硝基同時在胺上甲酰化，再閉環酸化得到產品,該方法已經應用到幾百公斤放大級別，（式3，US4777255;(1988);(A1)英語）；該方法雖然解決收率不穩定（收率達到96%）和廢水量大的問題，但是用到了昂貴的貴金屬鈀,操作繁瑣，同時大大增加了原材料成本；

式3：

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發明內容

本發明的目的是為了提供一種可以高收率低成本得到黃嘌呤衍生物1,3-二乙基3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮的合成方法，主要解決現有合成方法存在的收率不穩定、對環境高污染，以及使用昂貴金屬催化劑導致成本高的技術問題。

本發明技術方案： 一種1,3-二乙基-3,7 -二氫嘌呤-2,6-二酮合成方法，包括以下步驟：第一步，以1,3-二乙基脲為原料與氰基乙酸在醋酐條件下縮合閉環反應，得到6-胺基-1,3-二乙基- 1H-嘧啶-2,4-二酮；第二步，6-胺基-1,3-二乙基- 1H-嘧啶-2,4-二酮與亞硝酸鈉在有機酸條件下經親電加成反應，得到6-胺基-1,3-二乙基-5-亞硝基-1H-嘧啶-2,4-二酮；第三步，6-胺基-1,3-二乙基-5-亞硝基-1H-嘧啶-2,4-二酮在鋅粉和甲酸的作用下，還原和酰化反應得到N-(6-氨基-1,2,4 -二乙基- 1,2,3,4 -四氫嘧啶-5-基)-甲酰胺；第四步，N-(6-氨基-1,2,4 -二乙基- 1,2,3,4 -四氫嘧啶-5-基)-甲酰胺在強堿性條件下閉環，再酸化得到1,3-二乙基-3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮(1,3-二乙基黃嘌呤)。

反應式如下：

所述有機酸條件（第二步）涉及的有機酸為甲酸、乙酸或三氟乙酸中的一種。所述強堿（第四步）可以為氫氧化鈉或氫氧化鉀。所述的酸化條件（第四步）涉及化合物為硫酸、鹽酸、磷酸、甲酸或乙酸中的一種。