[發明專利]一種聚四己內酯-季戊四醇給藥納米粒的制備方法

有效

• 申請號: 201710436911.2
• 申請日: 2017-06-12
• 公開（公告）號: CN107243002B
• 公開（公告）日: 2020-04-24
• 發明（設計）人: 郭鈁元;楊根生;黃冬雪;袁怡琦;韓寧;周雨青;朱珊;洪偉勇
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/34;A61K31/12;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

本發明提供了一種聚四己內酯?季戊四醇給藥納米粒的制備方法：惰性氣體保護下，將季戊四醇、ε?己內酯、辛酸亞錫混合，升溫至120～160℃反應8～24h，之后冷卻至室溫，將反應混合物用二氯甲烷溶解后，滴加到乙醚中，沉淀析出，過濾收集沉淀，重結晶純化，真空干燥，得到聚四己內酯?季戊四醇星狀聚酯；將其與姜黃素溶于有機溶劑中，形成脂相；將表面活性劑溶于水中，形成水相；將所得脂相滴加到水相中，攪拌6～12h，真空抽濾，收集濾液即為成品；本發明制備的聚四己內酯?季戊四醇給藥納米粒明顯改善了姜黃素在水中的溶解度，并使其具有緩控釋特性，載體材料無毒副作用，適用于口服及靜注等多種給藥方式。

(一)技術領域

本發明涉及藥物高分子載體制備和藥物制劑技術領域，具體涉及一種聚四己內酯-季戊四醇給藥納米粒的制備方法。

(二)背景技術

癌癥已成為當今世界上致死率最高的疾病之一。全球范圍內，每年大約都有七百多萬人死于癌癥，且新增病例數還在逐年增長，對人類的生命健康構成嚴重威脅。化學藥物治療是癌癥治療手段的三大支柱之一，理想的化學治療藥物應該只針對癌細胞而不產生任何毒副作用，然而實際上介入化療的藥物大多在服用過程中毒副作用較大，因此眾多研究試圖通過開發藥物新劑型以降低抗癌藥物的毒副作用。

姜黃素(Curcumin)是從姜科姜黃屬植物根莖中提取的一種天然活性成分，具有抗炎、抗菌、抗癌等多種藥理功效。且該藥物抗癌譜廣、毒副作用小、不良反應小，且利于控制耐藥性，對疾病具有多種預防特性，在生物醫藥領域極具研究價值。然而，姜黃素水溶性差，穩定性差、很難被人體吸收、其半衰期短以致生物利用度低，這些特性限制了它的臨床應用。研制開發新劑型是提高姜黃素臨床應用的重要途徑之一。

納米粒(Nanoparticles)作為一種新型給藥體系，具有諸多優勢，例如提高難溶性藥物的水溶性、緩/控釋靶向給藥、蛋白口服給藥等。研究顯示：納米粒粒徑在100-300nm之間，多分散系數(PDI)小于0.3的納米粒給藥體系具有較好的給藥特性和釋藥穩定性。目前，常用的納米粒制備方法有乳化-溶劑揮發法、乳化擴散法、超聲分散法、沉淀法、鹽析法和超臨界流體技術等。

星型聚合物是一種最簡單的支化聚合物，和相同分子量的線性聚合物相比，在溶液中的動態力學尺寸更小，具有溶液和本體黏度低的特性，由于其多臂的結構，它對包裹或者吸附治療藥物有很好的效果。

(三)發明內容

本發明的目的是提供一種聚四己內酯-季戊四醇給藥納米粒的制備方法。

本發明采用如下技術方案：

一種聚四己內酯-季戊四醇給藥納米粒的制備方法，所述的制備方法為：

(1)惰性氣體保護下，將季戊四醇、ε-己內酯、辛酸亞錫混合，升溫至120～160℃反應8～24h，之后冷卻至室溫(20～30℃，下同)，將反應混合物用二氯甲烷溶解后，滴加到乙醚中，沉淀析出，過濾收集沉淀，重結晶純化，真空干燥，得到聚四己內酯-季戊四醇星狀聚酯(PER-CL)；

所述季戊四醇、ε-己內酯、辛酸亞錫的投料物質的量之比為1：20～80：0.00005～0.0002，特別優選1：60：0.00015；

所述二氯甲烷的體積用量以所述反應混合物的質量計為2.0～8mL/g；

所述乙醚的體積用量以所述反應混合物的質量計為25～100mL/g；

所述重結晶純化的方法為：將收集得到的沉淀溶于甲醇，置于-20℃下30min重新析出，即完成一次重結晶過程，重復該過程1～2次，得到純化產物；