[發明專利]一種麥考酚酸的純化方法

有效

• 申請號: 201710434441.6
• 申請日: 2017-06-09
• 公開（公告）號: CN109020933B
• 公開（公告）日: 2021-05-25
• 發明（設計）人: 白文欽;宋正明
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D307/88
• 分類號: C07D307/88
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種麥考酚酸純化的方法。本發明方法包括以下步驟：1)將麥考酚酸加入丙酮和鹽酸的混合液中，加熱攪拌溶解；2)加入活性炭，攪拌脫色；3)過濾；4)在濾液中滴加溶劑B；5)保溫析晶；6)過濾，洗滌，干燥，得到麥考酚酸純品。本方法顯著提高麥考酚酸的純度，并且工藝簡單，安全，成本低，適于大規模工業生產。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種麥考酚酸的純化方法。

背景技術

麥考酚酸(Mycophenolic acid)又名霉酚酸，化學名稱為：E-4-甲基-6-(1，3-二氫-7-甲基-4-羥基-6-甲氧基-3-氧代-5-異苯并呋喃基)-4-己烯酸，分子式C₁₇H₂₀O₆，分子量320.34，CAS號24280-93-1，其結構如式(I)所示。麥考酚酸經酯化反應后生成麥考酚酸酯，麥考酚酸酯是一種新型免疫抑制劑，其結構如式(II)所示。1995年麥考酚酸酯被FDA批準用于腎臟移植，1998年被批準用于心臟移植。

專利CN102399205A公開了一種麥考酚酸的純化方法：將麥考酚酸粗品，在50℃-90℃下溶解于18～22倍(v/w)甲醇中，加入麥考酚酸粗品質量的6％～10％的活性炭進行脫色、過濾、濃縮、結晶，得到純度為99％以上的麥考酚酸純品。該純化方法使用溶劑量較大。

CN103880798A公開了一種純化霉酚酸的方法。該方法包括步驟：1)提供溫度為50℃至70℃的霉酚酸的乙醇溶液；2)將步驟1)所述的乙醇溶液降溫至10℃至30℃，使霉酚酸結晶析出，分離得到霉酚酸晶體；3)用乙醇溶解步驟2)所得霉酚酸晶體，將所得溶液與溫度為5℃至12℃的水混合，使霉酚酸重結晶析出，分離得到霉酚酸重結晶晶體。該方法使用的溶劑量和純化水的量都比較大，得到的是無定形霉酚酸純品。

文獻“新型免疫抑制劑霉酚酸及霉酚酸酯的研制”(浙江大學碩士學位論文，高興蓉，2006)公開了另一種麥考酚酸的純化方法：在發酵液中加入7％～10％的硅藻土，攪拌30min，過濾，得到菌體；用乙醇浸泡菌體，過濾，得到浸泡液，濃縮至干，得到霉酚酸固體，將其溶于2倍體積的乙酸乙酯，加入5％活性炭攪拌脫色，過濾，濃縮，放置析晶，過濾，得霉酚酸粗品，在40℃下將所得粗品溶于5倍體積的乙醇，-4℃放置24h，過濾，干燥，得到含量達到99％的霉酚酸純品。收率約為45％。此工藝需要冷凍降溫結晶，工業生產中耗能較大，難以施行，并且使用了多種溶劑，增加了回收難度。

發明內容

我們在純化麥考酚酸的過程中，發現雜質A較難除去，我們對雜質A進行了詳盡的研究，推導出它的結構如(Ⅲ)所示：

為解決現有技術中存在的問題，除去雜質A，本發明提供了一種麥考酚酸的純化方法。本純化方法包括如下步驟：

1)將麥考酚酸加入丙酮和鹽酸的混合液中，加熱攪拌溶解；加熱溫度在40℃以上；

2)加入活性炭，攪拌脫色；

3)過濾；

4)在濾液中滴加溶劑B；

5)降溫析晶；

6)過濾，洗滌，干燥，得到麥考酚酸純品。

在步驟1)中，混合液中丙酮和鹽酸的體積比為(7～10):1；麥考酚酸粗品和丙酮鹽酸混合液的比例為1:(5～9)(w/v)；優選混合液中丙酮和鹽酸的體積比為(8～10):1；優選麥考酚酸粗品和丙酮鹽酸混合液的比例為1:(6～9)(w/v)；優選溶解溫度控制在45℃～55℃；優選鹽酸的濃度為0.1M～3M(物質的量濃度為0.1～3mol/L)；

在步驟2)中，加入活性炭的量約為麥考酚酸粗品的3～5％(質量百分比)；進一步，加入活性炭的量為麥考酚酸粗品的5％(質量百分比)。