[發(fā)明專利]一種雷帕霉素納米膠束滴眼液及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710422438.2
• 申請日: 2017-06-07
• 公開（公告）號: CN107115299B
• 公開（公告）日: 2020-02-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 韋超;高華;劉廷;王月新;吳祥根;向德猛;張婷
• 申請（專利權(quán)）人: 山東省眼科研究所
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/34;A61K31/436;A61P37/06;A61P27/02
• 代理公司: 北京高沃律師事務(wù)所 11569
• 代理人: 劉奇

本發(fā)明提供了一種雷帕霉素納米膠束滴眼液的制備方法，包括將聚乙烯己內(nèi)酰胺?聚乙酸乙烯酯?聚乙二醇接枝共聚物、雷帕霉素、無水乙醇和葡萄糖混合，得到含有雷帕霉素的混合液；將含有雷帕霉素的混合液經(jīng)過蒸發(fā)和水化步驟后置于冰上，冰浴至透明，得到雷帕霉素納米膠束滴眼液。本發(fā)明實施例的結(jié)果顯示：經(jīng)雷帕霉素納米膠束滴眼液治療后，小鼠和兔角膜植片持續(xù)維持透明；雷帕霉素納米膠束滴眼液可有效延長角膜植片的存活時間；雷帕霉素納米膠束滴眼液可有效減少炎性細胞浸潤、抑制角膜水腫，維持角膜植片的正常結(jié)構(gòu)，浸潤到角膜植片中的CD11b⁺巨噬細胞、Ly6G⁺中性粒細胞、CD11c⁺樹突狀細胞以及CD4⁺T細胞明顯減少。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于眼科疾病治療技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種雷帕霉素納米膠束滴眼液及其制備方法。

背景技術(shù)

據(jù)統(tǒng)計我國目前約有400萬因角膜疾病致盲的患者，而角膜移植手術(shù)是其復(fù)明的主要手段。角膜移植手術(shù)是用透明的角膜片置換混濁或有病變部分的角膜，以達到增視、治療某些角膜病和改善外觀的目的，是異體移植效果最好的一種手術(shù)。但是術(shù)后免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生可能會導(dǎo)致角膜植片水腫，甚至混濁，最終導(dǎo)致手術(shù)失敗。研究資料顯示，初次進行角膜移植的非高危患者的角膜植片2年存活率達90％，而具有血管化的角膜植床或具有移植排斥病史的高危患者發(fā)生免疫排斥的幾率高達60-100％。因此，角膜植片免疫排斥反應(yīng)成為制約植片存活時間的關(guān)鍵性因素，也是影響移植物遠期存活率的重要因素。

目前，角膜移植的免疫治療藥物主要有環(huán)孢素、他克莫司等。這些藥物可局部或全身應(yīng)用，使用后可以明顯延長角膜移植術(shù)后植片存活時間，但是這些藥物的毒副作用尤其是腎毒性明顯，使這些藥物的臨床應(yīng)用受到一定限制。雷帕霉素作為一種新型的免疫抑制劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)與他克莫司相似，但免疫抑制機制與環(huán)孢素和他克莫司截然不同。由于眼球的獨特解剖結(jié)構(gòu)，即存在“血眼屏障”和“角膜屏障”，使得全身用藥和目前的眼用制劑很難達到有效的眼內(nèi)藥物濃度，制約了雷帕霉素在眼科臨床治療中的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，而提供一種雷帕霉素納米膠束滴眼液的制備方法，制備得到的雷帕霉素納米膠束滴眼液能夠用于防治角膜移植手術(shù)后的免疫排斥反應(yīng)。

本發(fā)明提供了一種雷帕霉素納米膠束滴眼液的制備方法，包括以下步驟：

1)將聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、雷帕霉素、無水乙醇和葡萄糖混合，得到含有雷帕霉素的混合液；

2)將所述步驟1)得到的含有雷帕霉素的混合液在溫度為38～42℃和壓強為0.085～0.095MPa下蒸發(fā)55～65min，再在溫度為58～62℃和壓強為0.085～0.095MPa下蒸發(fā)12～18min成膜；

3)將所述步驟2)得到的膜與磷酸鹽緩沖液混合后，在溫度為38～42℃下水化10～20min，再在溫度為23～27℃下水化170～190min，得到水化后的混合液；

4)將所述步驟3)水化后的混合液冰浴至透明，得到雷帕霉素納米膠束滴眼液。

優(yōu)選的，所述雷帕霉素納米膠束滴眼液中雷帕霉素的質(zhì)量百分含量為0.37～0.9％。

優(yōu)選的，所述步驟1)中的雷帕霉素與聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的質(zhì)量比為(45～55):(880～920)。

優(yōu)選的，所述步驟1)中的雷帕霉素的質(zhì)量與無水乙醇的體積比為(45～55)mg:(8～12)ml。

優(yōu)選的，所述步驟1)中的雷帕霉素與葡萄糖的質(zhì)量比為(45～55):(415～435)。

優(yōu)選的，所述步驟2)得到的膜中的雷帕霉素的質(zhì)量與步驟3)中的磷酸鹽緩沖液的體積比為(45～55)mg:(5～15)ml。