[發明專利]一種負載脂肪褐變劑的微針貼片及其制備方法

在審

• 申請號: 201710418727.5
• 申請日: 2017-06-06
• 公開（公告）號: CN107349175A
• 公開（公告）日: 2017-11-17
• 發明（設計）人: 陳鵬;徐臣杰;許海明;奚鳳娜
• 申請（專利權）人: 浙江理工大學
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K45/00;A61K47/34;A61K47/36;A61P3/04
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司33224
• 代理人: 胡紅娟

技術領域

本發明涉及透皮微針陣列給藥設備技術領域，具體涉及一種負載脂肪褐變劑的微針貼片及其制備方法。

背景技術

久坐的生活方式和過多攝入的高熱量食物助長了肥胖的日益流行。人類脂肪組織分為白色脂肪組織(white adipose tissue，WAT)和棕色脂肪組織(brown adipose tissue，BAT)。WAT由幾乎沒有線粒體的大單房細胞組成，通過甘油三酯儲存能量；而BAT則是由小多房細胞組成，細胞內含有大量線粒體，并線粒體內膜上的解偶聯蛋白1(uncoupling protein1，UCP1)產熱來消耗能量。簡單而言，BAT富含線粒體，可以自我“燃燒”脂肪，被稱為“好脂肪”；而WAT缺乏線粒體，無法自主動用脂肪，被稱為“壞脂肪”。

脂肪細胞增生和脂肪細胞過度肥大產生的大量WAT，過量的白色脂肪組織是導致如II型糖尿病、高血壓、冠心病、中風和某些類型的癌癥(例如，結直腸癌)等疾病的重要因素。世界衛生組織的統計數據顯示，每年全球至少有280萬人死于肥胖引起的并發癥，全球約3580萬人因超重或肥胖引起健康問題。因此，預防和治療肥胖的需求日益增大。

研究者為尋求有效的抗肥胖藥物而付出了巨大的努力。截至目前，僅有少數藥物被FDA批準可作為飲食和運動減肥外的輔助療法而進行銷售。目前治療肥胖藥物的作用機理主要為抑制食欲(lorcaserin，Naltrexone和安非他酮)或減少脂肪的胃腸道吸收。一些化合物(如β3-adrenergic agonist,bone morphogenetic protein 7,fibroblast growth factor 21,apelin等)已被證明可實現WAT褐變，具有良好的預防和治療肥胖的效果。

然而，利用口服或靜脈注射等傳統給藥方式存在吸收差、易被血液稀釋及被血液中一些酶降解等問題。此外，這些常規給藥方式由于為全身給藥，所需劑量大，往往會產生全身性副作用或在非靶向器官產生積累。即便是FDA批準使用的藥物依靠口服攝入也無可避免的會產生副作用。例如，Lorcaserin可能會引起頭痛和抑郁；Orlistat具有顯著的GI副作用。這導致一些曾允許銷售的治療肥胖藥物由于具有嚴重副作用而被撤回。例如，fen-phen藥物作為組合食欲抑制劑可能引起肺壓升高、產生心臟瓣膜問題。抑制食欲的藥物Sibutramine可能會引發嚴重的心血管問題。

促進白色脂肪自我重塑使其轉變成棕色脂肪是治療肥胖的有效手段。以前人們僅僅將脂肪組織認為是存貯多余能量的倉庫，但現在科學家們已經公認脂肪是最大的內分泌器官，通過分泌多種信號分子(脂肪因子)和應對其他組織產生的各種代謝因素(如胰島素)在人體代謝中起著核心作用。肥胖不僅表現出異常的細胞因子，也是游離脂肪酸、炎癥細胞因子和活性氧等許多有害物質的主要來源。與白色脂肪組織不同的棕色脂肪組織可促進能量消耗，燃燒脂肪。雖然BAT在成人中含量較低，但已證明WAT中存在類棕色脂肪細胞(褐色細胞)，尤其是在占全身脂肪含量85％的皮下WAT中這一現象尤其明顯。研究表明，白色脂肪細胞轉化為褐色細胞，可提高身體能量消耗。因此，促進白色脂肪自我重塑使其轉變成棕色脂肪(褐變，減少巨噬細胞浸潤，平衡脂肪細胞分化，增強血管化等)是治療肥胖的有效手段和新思路。

然而，由于缺乏脂肪細胞特異性表面標志物，使用常規的路線將藥物輸送到脂肪組織十分困難。盡管使用傳統的注射針可對皮下脂肪組織(例如人體主要的WAT在腹部)直接進行注射是可能的，但長期注射過程痛苦、容易引起感染。因此，尋求安全有效的肥胖治療策略勢在必行。對白色脂肪密集部位進行靶向、精準、直接給藥進而實現低劑量給藥、降低藥物在非脂肪器官的副作用，并實現簡單便捷、易操作的家庭長期肥胖控制目前仍存在巨大的挑戰。

微針(含微針陣列)透皮給藥作為一種新型透皮給藥方式，集皮下注射給藥方式和透皮貼給藥的優點于一體。微針憑借其微米尺度鋒利的針尖在皮膚上首先刺破角質層，形成一個到達表皮層甚至上部真皮層的通道，使藥物到達表皮層或上部真皮層，進而被相關組織吸收，不僅無痛微創，而且減少人體血藥濃度出現峰谷的變化、降低給藥誤差、避免胃腸道的毒副作用和肝臟的首過效應、提高了生物利用度。此外，微針給藥時患者可自行給藥，方便安全。因此，微針透皮給藥技術從開始出現就獲得了廣泛的關注。