[發明專利]細胞凋亡誘導劑的鹽和晶形

在審

• 申請號: 201710418588.6
• 申請日: 2011-11-21
• 公開（公告）號: CN107266435A
• 公開（公告）日: 2017-10-20
• 發明（設計）人: N.D.卡特倫;陳爽;龔豫川;G.G.張
• 申請（專利權）人: ABBVIE公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/635;A61P35/00;A61P35/02;A61P37/02
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 郭慧,魯煒

本申請是申請日為2011年11月21日、申請號為201180065742.7、發明名稱為“細胞凋亡誘導劑的鹽和晶形”的發明專利申請的分案申請。

相關申請的交叉引用

本申請要求2010年11月23日提交的臨時申請序列號61/416,656的權益，其以引用的方式并入本文中，如同以全文闡述一樣。

在不要求優先權的權益或對現有技術狀態認可的情況下，還交叉引用以下包括與本申請相關的主題的未決美國申請：序列號12/787,682(公開為U.S. 2010/0305122)，標題為“用于治療癌癥以及免疫和自身免疫疾病的細胞凋亡誘導劑(Apoptosis-inducing Agents for the Treatment of Cancer and Immune and Autoimmune Diseases)，”其全部公開內容以引用的方式并入本文中。

發明領域

本發明涉及細胞凋亡誘導劑的鹽和晶形、包含這種鹽和晶形的藥物劑型、制備鹽和晶形的方法、和其用于治療特征在于抗細胞凋亡Bcl-2家族蛋白過度表達的疾病的使用方法。

發明背景

Bcl-2蛋白的過度表達與多種癌癥和免疫系統病癥的化療耐受、臨床結果、疾病進展、總體預后或其組合相關。

細胞凋亡的逃避是癌癥的特點(Hanahan & Weinberg (2000) Cell 100:57–70)。癌細胞必須克服由細胞應激所造成的連續沖擊，例如，會導致正常細胞經歷細胞凋亡的DNA損傷、癌基因活化、異常細胞周期進程和苛刻的微環境。癌細胞通過其逃避細胞凋亡的一種主要方法是通過上調Bcl-2家族的抗細胞凋亡蛋白。

需要改進治療的腫瘤疾病的具體類型是非霍奇金淋巴瘤(NHL)。NHL是美國第六流行的新癌癥類型，并且主要發生在60-70歲的患者中。NHL不是單一疾病，而是相關疾病的家族，基于包括臨床特征和組織學的幾個特征對其進行分類。

一種分類方法基于疾病的自然史將不同的組織亞型歸為兩種主要類型，即，疾病是否是惰性的(indolent)或攻擊性的(aggressive)。通常，惰性亞型生長遲緩，并且通常不能治愈，而攻擊性的亞型生長快速，并且可能治愈。濾泡性淋巴瘤是最常見的惰性亞型，并且擴散的大細胞淋巴瘤構成最常見的攻擊性亞型。最初在非霍奇金B細胞淋巴瘤中描述了癌蛋白Bcl-2。

濾泡性淋巴瘤的治療通常由基于生物學的化療或組合化療構成。通常使用利妥昔單抗(rituximab)、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松(R-CHOP)的聯合治療，如同利妥昔單抗、環磷酰胺、長春新堿和潑尼松(RCVP)的聯合治療一樣。也使用利用利妥昔單抗(靶向CD20，在B細胞的表面上均勻表達的磷蛋白)或氟達拉濱的單一藥劑治療。化療方案中加入利妥昔單抗可以提供改善的應答率和增加無進展存活率。

放射免疫治療劑、高劑量化療和干細胞移植可用于治療頑固性或復發性NHL。目前，可治愈該病的治療方案尚未獲得批準，并且現行指導方針建議患者在臨床試驗背景下、甚至在一線情況下進行治療。

患有攻擊性大B細胞淋巴瘤的患者的一線治療典型由利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松(R-CHOP)，或劑量調節的依托泊苷、潑尼松、長春新堿、環磷酰胺、多柔比星和利妥昔單抗(DA-EPOCH-R)構成。

大部分淋巴瘤最初對這些治療中的任何一種都有應答，但腫瘤通常會復發并且最終變得頑固。由于患者接受的方案數量提高，所以，疾病變得更具有化療耐受性。對一線治療的平均應答為約75%，對二線治療為60%，對三線治療為50%，并且對四線治療為約35-40%。在多次復發情況下，認為對于單一藥劑接近20%的應答率是積極的并且保證進一步研究。

其他需要改進治療的腫瘤疾病包括白血病，例如慢性淋巴細胞性白血病(如NHL、B細胞淋巴瘤)和急性淋巴細胞性白血病。

慢性淋巴樣白血病(CLL)是最常見的白血病類型。CLL主要是成人疾病，大于75%的新診斷出的人超過50歲，但在極少數情況下它也見于兒童。聯合化療是普遍的治療，例如氟達拉濱與環磷酰胺和/或利妥昔單抗，或更復雜的聯合如CHOP或R-CHOP。

急性淋巴細胞性白血病，也稱為急性成淋巴細胞性白血病(ALL)，主要是幼年期疾病，曾經具有基本上為零的存活率，但現在由于類似于上述提到的那些的聯合化療，具有高達75%的存活率。仍需要新的治療來提供生存率方面的進一步改進。