[發明專利]具有抗肝炎活性的2H?苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201710414167.6
• 申請日: 2017-06-05
• 公開（公告）號: CN107325112A
• 公開（公告）日: 2017-11-07
• 發明（設計）人: 毛琳琳
• 申請（專利權）人: 毛琳琳
• 主分類號: C07D498/14
• 分類號: C07D498/14;A61P1/16;A61P29/00
• 代理公司: 新鄉市平原智匯知識產權代理事務所(普通合伙)41139
• 代理人: 路寬

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，主要涉及一種具有抗肝炎活性的2H-苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制備方法。

背景技術

雜環化合物是有機化合物中最龐大的一類，約占65％以上，而且在自然界分布也十分廣泛，其化學結構千變萬化，各自有著特殊的性質和重要用途。苯并噁嗪類物質(benzoxazinoid,Bx)是一類廣泛存在于喬本科植物中的次生代謝物，具有廣譜抗病抗蟲活性。這些化合物以丁布為代表，是研究昆蟲和植物相互關系的重要化合物。基于苯并噁嗪化合物的重要作用，近年來人們對這類化合物進行了廣泛的研究，合成了不少具有生物活性的化合物。吡唑擁有多種生理作用，包括止痛、抗發炎、退燒、抗心律失常、鎮靜、松弛肌肉、精神興奮、抗痙攣、一元胺氧化酶抑制劑，抗糖尿病和抗菌。吡唑可作為某些醫藥、農藥的中間體，在醫藥、農藥的研究開發中占有十分重要的地位。吡唑類化合物因其作用譜廣、藥效強烈等特點而受到越來越多的關注。在醫藥應用上吡唑類化合物對許多的疾病具有療效；在農藥應用上，吡唑類化合物具有殺蟲、殺菌和除草活性，并且表現出高效、低毒和結構多樣性。因此，吡唑類藥物具有廣闊的研究和開發前景。吡唑也可作為某些光敏材料單體的側鏈，具有廣泛的應用。結合兩種結構的優勢，我們設計合成出一系列新的2H-苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物，并對其進行了抗肝炎活性測試。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供了一種合成方法簡單，分子結構新穎，具有抗肝炎活性的2H-苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物及其制備方法。

本發明為解決上述技術問題采用如下技術方案，一種新型的具有抗肝炎活性的2H-苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制備方法，其特征在于具體步驟為：

A、鄰氨基苯甲醚與一氧化碳，在醋酸鈀作為催化劑，碳酸鈉作為堿性物質，甲苯作為溶劑，反應得到1,4-苯并噁嗪酮。

B、1,4-苯并噁嗪酮在勞森試劑作用下，甲苯作為溶劑，反應得到1,4-苯并噁嗪硫酮。

C、1,4-苯并噁嗪硫酮在乙二胺作用下經過烯醇式轉變得到化合物2H-苯并[b][1,4]噁嗪硫醇。

D、2H-苯并[b][1,4]噁嗪硫醇與溴代丙醛在三乙胺作用下得到

E、與水合肼發生取代反應得到化合物

F、在氧氣條件下發生自身成環，得到化合物

G、與一氧化碳，在醋酸鈀作為催化劑，碳酸鈉作為堿性物質，甲苯作為溶劑，反應得到

進一步限定，步驟A的具體過程為：在高壓釜中，把鄰氨基苯甲醚、一定量的醋酸鈀和一定量的碳酸鈉加入甲苯中，用氮氣置換反應釜中的氣體后，在真空條件下通入一氧化碳使反應釜中的壓力達到0.2MPa；緩慢升高溫度至50℃，反應4h后TLC監控原料反應完全，過濾反應液，在真空條件下蒸除溶劑，剩余物加入二氯甲烷中，再用純凈水洗滌三次，有機相經無水硫酸鈉干燥后，蒸除溶劑得到1,4-苯并噁嗪酮。

進一步限定，步驟B的具體過程為：在反應瓶中加入1,4-苯并噁嗪酮、勞森試劑和甲苯，加熱回流10h，把反應液加入冰水中冷卻，用二氯甲烷萃取三次，合并有機相，減壓蒸餾出二氯甲烷，得到1,4-苯并噁嗪硫酮。

進一步限定，步驟C的具體過程為：在反應瓶中，把1,4-苯并噁嗪硫酮加入丙酮中，再加入一定量的二乙胺，加入回流一點時間后，TLC監控原料反應完全，蒸除溶劑得到化合物2H-苯并[b][1,4]噁嗪硫醇。

進一步限定，步驟D的具體過程為：在反應瓶中，把2H-苯并[b][1,4]噁嗪硫醇加入到DMF中，再加入一定量的三乙胺和溴代丙醛，升溫至110℃反應1h，TLC監控原料反應完全，把反應液倒入冰水中，有大量固體析出，抽濾反應液，濾餅為純品化合物

進一步限定，步驟E的具體過程為：在反應瓶中，把加入到DMSO中，再加入一定量的水合肼，加熱至60℃，TLC監控原料反應完全，把反應液倒入水中，有大量固體析出，抽濾反應液，濾餅為純品化合物

進一步限定，步驟F的具體過程為：在反應瓶中，把加入到DMSO中，在O₂氛圍下加熱至100℃，反應3h后經TLC監控，原料反應完全，把反應液倒入水中，有大量固體析出，抽濾反應液，濾餅為純品化合物