[發明專利]一種前列地爾注射液的制備方法

有效

• 申請號: 201710413346.8
• 申請日: 2017-06-05
• 公開（公告）號: CN107184550B
• 公開（公告）日: 2020-11-03
• 發明（設計）人: 甘莉;劉杰;劉月華;張紅芹;錢瀅;趙韜
• 申請（專利權）人: 輔必成（上海）醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/5575;A61K47/24;A61K47/10;A61K47/14;A61K47/12;A61P9/10;A61P9/04;A61P9/00;A61P11/00;A61P1/16;A61P13/12;A61P3/10;A61P15/10
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本發明涉及一種前列地爾注射液的制備方法，將蛋黃卵磷脂和聚乙二醇2000加入有機溶劑溶解后，再加入前列地爾攪拌使溶解，減壓干燥得前列地爾復合物粉末，再進一步制備成乳劑注射液。本發明的活性成分與油相有較高的親和性，能使前列地爾穩定包裹在乳劑中，同時能減少在堿性環境下前列地爾注射乳劑的代謝失活，從而提高藥物的穩定性和安全性，減少了藥物毒副作用。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種前列地爾注射液的制備方法。

背景技術

前列地爾即前列腺素E1，目前前列地爾已廣泛地應用到臨床中，如治療動脈閉塞性疾病、冠心病、心絞痛、心力衰竭、周圍血管性疾病等心血管疾病，治療急性腦梗塞、腦梗死、防止蛛網膜下腔出血后血管痙攣等腦血管疾病，呼吸系統疾病，肝炎等消化系統疾病，腎功能不全等腎功能疾病，糖尿病以及勃起功能障礙。

臨床上前列地爾乳劑注射液入壺后大約5—6min時，手部穿刺部位沿血管走向出現l0—15cm發紅的現象，部分患者訴疼痛及瘙癢，另外前列地爾靜脈給藥后在體內的生物穩定性差，為維持有效血藥濃度，須大劑量持續長時間靜脈給藥，導致對局部血管刺激過大，造成靜脈炎的副作用。前列地爾在體內經15羥-前列腺素脫氫酶的作用下，首先形成15-酮-前列地爾，而后在一系列酶的作用下形成代謝終產物，其中15羥-前列腺素脫氫酶廣泛存在于肺、肝、腎和脂肪等組織中，肺臟是主要的代謝場所，因而前列地爾經肺循環后，給藥量60％～90％因被代謝而失去藥理活性，因此極大的影響了前列地爾臨床效價。為解決前列地爾傳統制劑靜脈制劑存在的問題，現已開發并應用于臨床的前列地爾注射乳液，該制劑有以下優點：(1)靶向性和高效性注射乳液易聚集于血管炎癥部位，可使病變處的藥物濃度達到傳統制劑的10～20倍，從而降低全身毒副作用；(2)減少藥物的代謝失活前列地爾注射乳液將藥物分子溶解、分散于乳劑的內油相與油水界面，可在一定程度上避免藥物分子與肺部酶的直接接觸，進而降低其在肺部的代謝失活。

前列地爾除了易被體內15羥-前列腺素脫氫酶的代謝，另外前列地爾的化學性質也不穩定，由于前列地爾的化學結構中含有β-羥基酮，在酸、堿條件下易脫水生成前列腺素A1，并在堿性條件下繼續發生重排發應生成前列腺素B1而失去藥理活性。而目前的注射乳液大多采用熱壓滅菌法，在121℃高熱高壓下處理后，由于受熱也容易導致乳滴破裂或者合并的現象，進而使前列地爾從乳滴中泄露。且現有市售前列地爾注射乳液通常需要再0～5℃的環境下進行保存和運輸，有效期也僅有1年。

目前前列地爾的制劑較為常見的是注射乳劑，注射乳劑又分為注射液和凍干注射劑。注射乳劑通常由油相植物油類，乳化劑磷脂、膽固醇類，助乳化劑泊絡沙姆、油酸等，水相制備而成的水包油型的乳劑。如CN101496787A公開了一種荷電性的前列腺素E1脂微球注射液及其制備方法，藥用輔料包括5－20份重量的注射用油、0.2－5份重量的乳化劑、0－5份重量的助乳化劑、0.5－3份重量的等滲調節劑、適量的抗氧劑、適量的pH調節劑和適量的注射用水，臨床應用時可以與10-20mL的葡萄糖、氯化鈉或無菌無熱源質量可控的脂肪乳注射液配伍使用，配伍后各項指標均符合要求，無明顯差異，生理相容性好。可以將85％以上的藥物包裹于油相和油/水界面膜相中，游離在水相中的藥物不到15％，提高了其制劑的穩定性。粒徑范圍為50～500nm，平均粒度100～200nm。

CN101664390公開了一種前列地爾脂微球的制備方法，由前列地爾，注射用油，乳化劑，穩定劑，等張劑，和注射用水制成。通過將藥物和磷脂先溶解到適宜溶劑中，除去溶劑后再加入油相中，所制得的產品包封率有明顯的提高，藥物包封率在97％以上，游離在水中的前列地爾不到5％，并且減少了降解產物的生成。

CN103655485公開了一種前列地爾脂微球制劑的制備方法，由前列地爾和/或其鹽、注射用油、乳化劑、助乳化劑、滲透壓調節劑、金屬絡合劑、抗氧化劑、pH值調節劑和注射用水制成，包封率在93％以上，熱壓滅菌前列地爾降解率在6.8％-8.5％之間，高溫的降解率在50％左右。