[發明專利]具有抗腫瘤藥物功能的哌啶并氯代吡啶類化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201710411814.8
• 申請日: 2017-06-05
• 公開（公告）號: CN107141289A
• 公開（公告）日: 2017-09-08
• 發明（設計）人: 王二霞
• 申請（專利權）人: 王二霞
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14;A61K31/53;A61P35/00
• 代理公司: 新鄉市平原智匯知識產權代理事務所(普通合伙)41139
• 代理人: 路寬

技術領域

本發明屬于藥物化學的合成技術領域，具體涉及一種具有抗腫瘤藥物功能的哌啶并氯帶吡啶類化合物的制備方法。

背景技術

近年來，雜環化合物由于結構多變、活性高、毒性低而成為醫藥和農藥創新的主流，為數眾多的新品種正源源不斷地投入市場，且合成研究更趨向結構復雜的稠雜環、雙雜環及多雜環化合物。哌啶和吡咯化合物都是具有良好生物活性的含氮雜環化合物，廣泛應用于醫藥和農藥的合成研究。哌啶主要用于合成醫藥、農藥和橡膠助劑，在農藥行業主要用于合成稻田除草劑哌草丹，是一種選擇性的非激素型硫代氨基甲酸類除草劑，非常具有發展前景。在醫藥行業用于合成消化系統藥物鹽酸乙酰羅沙替丁，心血管疾病藥物雙密達莫等。在橡膠助劑行業用于合成秋蘭姆類超級硫化促進劑四硫化雙五亞甲基秋蘭姆，二硫代氨基甲酸鹽類超級促進劑五亞甲基二硫代氨基甲酸哌啶鹽等。另外哌啶還可以合成多種新型精細化工中間體，許多產品都屬于新開發的小噸位、高附加值的醫藥、農藥和助劑的中間體，如2-甲基哌啶、3-氨甲基哌啶、4-羥基哌啶等。吡啶也是一種重要的含氮雜環，因其具有很好的生物活性被廣泛應用于醫藥研究。例如，其衍生物可以作為5HT2A受體拮抗劑、細胞外信號調節蛋白激酶抑制劑、哺乳動物P2X7調節劑，以及具有抗乳腺癌細胞MDA-MB-231增殖活性和抑制肝癌細胞HepG2的增殖。我們實驗室通過新方法合成了一系列的具有抗腫瘤藥物功能的哌啶并氯帶吡啶類化合物，并進行了相應的生物活性檢測。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供了一種合成方法簡單，分子結構新穎的具有抗腫瘤藥物功能的哌啶并氯帶吡啶類化合物的制備方法。

本發明為解決上述技術問題采用如下技術方案，一種新型的具有抗腫瘤藥物功能的哌啶并氯帶吡啶類化合物的制備方法，其特征在于其分子結構為：R為苯，對甲基苯，對羥基苯

本發明為解決上述技術問題采用如下技術方案，一種新型的具有抗腫瘤藥物功能的哌啶并氯帶吡啶類化合物的制備方法，其特征在于具體步驟為：

A、N-Boc-4-哌啶酮與碳酸二甲酯在叔丁醇鉀的作用下反應得到N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮

B、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮在乙酸銨作用下，酮羰基氧化還原成氨基，得到化合物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶

C、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶與氯甲酰乙酸乙酯在TEA作用下發生取代反應得到化合物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶

D、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶在叔丁醇鉀的作用下發生分子內成環得到化合物然后在酸性條件下該化合物進行分子內氫轉移和羰基還原得到化合物

E、在強酸條件下，加熱脫去酯基和Boc基團，得到化合物

F、在三氯氧磷作用下，羥基被氯取代得到化合物

G、在濃鹽酸作用下使氯代碳氮雙鍵變為酰胺鍵得到化合物

H、在堿性條件下，進行Boc氨基保護，同時進行分子內氫轉移得到化合物

I、與氯乙酰氯反應得到化合物

J、與水合肼反應使肼取代氯得到

K、進行分子內縮合成環得到化合物

L、脫去Boc基團得到化合物

M、與不同的磺酸發生酰化反應得到化合物

進一步限定，步驟A的具體過程為：在反應瓶中，把1eq的N-Boc-4-哌啶酮加入到10V體積的甲苯中，再加入2eq的碳酸二甲酯和2eq的叔丁醇鉀，加熱至70℃反應1h，冷卻至室溫，加水淬滅，用1mol/L的HCl調節反應液pH為7，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥后，旋干得到黃色油狀物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮

進一步限定，步驟B的具體過程為：將1eq的N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮加入到10倍體積的甲醇中，再加入3eq的乙酸銨，反應過夜，旋干甲醇，加入3倍體積的水，二氯甲烷萃取反應液后用無水硫酸鈉干燥，旋干后得到紅的油狀液體N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶