[發(fā)明專利]具有抗腫瘤藥物功能的哌啶并氯代吡啶類化合物的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710411814.8
• 申請(qǐng)日: 2017-06-05
• 公開（公告）號(hào): CN107141289A
• 公開（公告）日: 2017-09-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王二霞
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 王二霞
• 主分類號(hào): C07D471/14
• 分類號(hào): C07D471/14;A61K31/53;A61P35/00
• 代理公司: 新鄉(xiāng)市平原智匯知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)41139
• 代理人: 路寬

1.具有抗腫瘤藥物功能的哌啶并氯代吡啶類化合物的制備方法，其特征在于具體步驟為：

A、N-Boc-4-哌啶酮與碳酸二甲酯在叔丁醇鉀的作用下反應(yīng)得到N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮；

B、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮在乙酸銨作用下，酮羰基氧化還原成氨基，得到化合物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶；

C、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶與氯甲酰乙酸乙酯在TEA作用下發(fā)生取代反應(yīng)得到化合物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶；

D、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶在叔丁醇鉀的作用下發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)得到化合物然后在酸性條件下該化合物進(jìn)行分子內(nèi)氫轉(zhuǎn)移和羰基還原得到化合物

E、在強(qiáng)酸條件下，加熱脫去酯基和Boc基團(tuán)，得到化合物

F、在三氯氧磷作用下，羥基被氯取代得到化合物

G、在濃鹽酸作用下使氯代碳氮雙鍵變?yōu)轷０锋I得到化合物

H、在堿性條件下，進(jìn)行Boc氨基保護(hù)，同時(shí)進(jìn)行分子內(nèi)氫轉(zhuǎn)移得到化合物

I、與氯乙酰氯反應(yīng)得到化合物

J、與水合肼反應(yīng)使肼取代氯得到

K、進(jìn)行分子內(nèi)縮合成環(huán)得到化合物

L、脫去Boc基團(tuán)得到化合物

M、與不同的磺酸發(fā)生酰化反應(yīng)得到化合物R為苯，對(duì)甲基苯，對(duì)羥基苯。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤藥物功能的哌啶并氯代吡啶類化合物的制備方法，其特征在于步驟A的具體過程為：在反應(yīng)瓶中，把1eq的N-Boc-4-哌啶酮加入到10V體積的甲苯中，再加入2eq的碳酸二甲酯和2eq的叔丁醇鉀，加熱至70℃反應(yīng)1h，冷卻至室溫，加水淬滅，用1mol/L的HCl調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為7，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥后，旋干得到黃色油狀物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮；步驟B的具體過程為：將1eq的N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮加入到10倍體積的甲醇中，再加入3eq的乙酸銨，反應(yīng)過夜，旋干甲醇，加入3倍體積的水，二氯甲烷萃取反應(yīng)液后用無水硫酸鈉干燥，旋干后得到紅的油狀液體N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶；步驟C的具體過程為：將1eq的N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶加入到8倍體積的DCM中，再加入1.05eq的TEA，冷卻至10℃，滴加1.05eq的4-氯甲酰乙酸乙酯，室溫反應(yīng)過夜，再加入8倍體積的DCM稀釋反應(yīng)液，水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，旋干既得紅色油狀產(chǎn)物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶；步驟D的具體過程為：把1eq的N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶加入到10倍體積的THF中，再分批加入2.0eq的t-BuOK，反應(yīng)溫度控制在小于25℃，反應(yīng)1h后加入冰水淬滅，用2mol/L的HCl調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為3，過濾，真空干燥得到類白色固體產(chǎn)品

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤藥物功能的哌啶并氯代吡啶類化合物的制備方法，其特征在于步驟E的具體過程為：在10eq 6mol/L的HCl溶液中，分批加入1.0eq的加熱至100℃，反應(yīng)過夜，旋干反應(yīng)溶劑，再用乙醚洗滌，真空干燥得到類白色固體步驟F的具體過程為：向5eq POCl₃中分批加入1.0eq的加熱至100℃，反應(yīng)過夜，旋干POCl₃得到紅色油狀產(chǎn)物

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤藥物功能的哌啶并氯代吡啶類化合物的制備方法，其特征在于步驟G的具體過程為：把加入到4倍體積的1,4-二氧六環(huán)中，再加入4倍體積的濃鹽酸，加熱至100℃，回流反應(yīng)2天，旋干溶劑后加入10倍體積的乙酸乙酯，水洗三次，干燥旋干后得到棕色固體

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤藥物功能的哌啶并氯代吡啶類化合物的制備方法，其特征在于步驟H的具體過程為：把1eq的加入到10倍體積的1,4-二氧六環(huán)和10倍體積的水中，再分批加入3.0eq的碳酸鈉和1.5eq的(Boc)₂O，室溫反應(yīng)10h后，過濾，再用乙酸乙酯洗滌濾餅后用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，再用氯化鈉溶液洗滌，干燥，旋反應(yīng)液得到