[發明專利]一種奧拉帕尼化合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201710411236.8
• 申請日: 2017-06-05
• 公開（公告）號: CN107162985A
• 公開（公告）日: 2017-09-15
• 發明（設計）人: 李華;劉純海;鞏騰文
• 申請（專利權）人: 山東裕欣藥業有限公司
• 主分類號: C07D237/32
• 分類號: C07D237/32;A61K31/502;A61K9/48;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種奧拉帕尼化合物及其制備方法。

背景技術

奧拉帕尼，化學名為4-[3-(4-環丙烷羰基哌嗪-1-羰基)-4-氟芐基]-2H-酞嗪-1-酮，英文名為Olaparib，結構式如式1所示：

奧拉帕尼(Olaparib)是由阿斯利康(AstraZeneca)的全資子公司KuDOS制藥公司研發的一種小分子，是一種強效PARP抑制劑，它通過抑制腫瘤細胞DNA損傷修復，促進腫瘤細胞凋亡，從而可增強放療以及烷化劑和鉑類藥物化療的療效，主要用于治療乳腺癌基因一號或二號(BRCA-1或BRCA-2)的基因突變癌(主要存在于乳腺癌，卵巢癌和前列腺癌)。奧拉帕尼可以選擇性的作用于腫瘤細胞，正常細胞由于保留了雙鏈修復功能而不被破壞。癌細胞由于兩個等位基因都缺失或突變，雙鏈修復功能喪失，細胞最終死亡，這一新型的藥物給難治性腫瘤的治療帶來了希望。

CN101528714A公開了奧拉帕尼無溶劑化物的晶型A，其X-射線粉末衍射圖(2θ)在12.0°、17.8°、21.1°、22.3°、29.2°、10.5°、14.0°、21.7°、24.3°、26.1°存在特征峰，DSC顯示在210.1℃±1℃存在吸熱峰，該晶型穩定性好。

專利CN 105439961 A公開了奧拉帕尼的晶型I及其制備方法，本發明提供的晶型I，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為6.4°±0.2°、12.7°±0.2°、15.1°±0.2°處具有特征峰。其制備方法為：將奧拉帕尼的固體置于純水或含水溶劑中攪拌得到，所述含水溶劑，包括含水體積不小于80％的混合溶劑，所述含水溶劑，包括醇類、酮類、醚類、烷烴類、芳香類溶劑。該晶型穩定性比專利CN101528714A中的晶型A更好，在制備、儲存以及制劑開發過程中都能夠保持穩定，不會發生轉晶；溶解度、引濕性符合藥用要求，且制備方法所用溶劑無毒環保，對未來該藥物的優化和開發具有重要價值，為藥物固體制劑提供一個更好的選擇。

專利CN 105254572 A公開了一種奧拉帕尼的晶型及其制備方法，使用CuKα輻射，以2θ角度表示的粉末X射線衍射在22.9±0.5，23.4±0.5，21.0±0.5，17.1±0.5，17.3±0.5，14.2±0.5，15.0±0.5，13.5±0.5，18.6±0.5，20.6±0.5，10.2±0.5，20.3±0.5，21.9±0.5，25.8±0.5，26.5±0.5有衍射峰。其表現為當升溫速率為每分鐘10℃的DSC圖譜中存在1個吸熱峰在175.3℃±1℃處。本發明還提供了奧拉帕尼晶型的制備方法，包括：1)將奧拉帕尼與溶劑混合回流，得到奧拉帕尼溶液，所述溶劑為正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇和叔丁醇中的一種或幾種；2)將奧拉帕尼溶液過濾，自然冷卻，得到所述的奧拉帕尼晶型。本發明提供的晶型奧拉帕尼的粒度小，溶出速度快。本發明所述的晶型奧拉帕尼的粒度為D50為2.45微米，粒度較小，進而使得其作為制劑時，溶出速度快，提高了產品的藥效；且本發明提供的制備方法簡單，得到的晶型奧拉帕尼性能也穩定。

CN101821242A公開了奧拉帕尼無溶劑化物的晶型L，其X-射線粉末衍射圖(2θ)在14.4°、17.2°、17.5°、18.8°、23.0°、10.4°、13.6°、25.1°存在特征峰，DSC顯示在198.5℃±1℃存在吸熱峰，該晶型穩定性好。

CN106554315A公開了一種奧拉帕尼一水合物，其X-射線粉末衍射圖(2θ)在5.620°、6.420°、7.420°、9.340°、10.120°、11.240°、14.020°、16.880°、17.540°、18.120°、20.200°、22.460°、24.180°、26.720°、30.200°、33.100°、34.640°、37.340°、39.420°存在特征峰，其制備方法為奧拉帕尼加入4-5倍重量/體積比丙酮-水＝3-4:2-1的混合液中，加熱至70-75℃，趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫，再保溫5-10小時，析出結晶，過濾，經干燥得到。本發明的晶體具有的優點：純度高，穩定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。