[發明專利]一種復合藥物載體及其制備方法

在審

• 申請號: 201710410986.3
• 申請日: 2017-06-04
• 公開（公告）號: CN106983870A
• 公開（公告）日: 2017-07-28
• 發明（設計）人: 陳澤勇
• 申請（專利權）人: 陳澤勇
• 主分類號: A61K47/36
• 分類號: A61K47/36;A61K47/42;A61K47/32
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技術領域

本發明屬于生物醫學領域，涉及一種醫用材料，具體為一種復合藥物載體及其制備方法。

背景技術

透明質酸又名玻璃酸，是一種獨特的線性大分子酸性粘多糖，由葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖的雙糖單位反復交替連接而成。與其他天然粘多糖不同，透明質酸分子內不含硫酸基團，也不與蛋白質共價結合，能以自由鏈形式在體內游離存在。透明質酸廣泛分布于動物和人體結締組織細胞外基質中，在眼玻璃體、臍帶、皮膚、軟骨和滑液中含量較高，血清中含量最低。依據組織來源不同，分子量變化介于10⁵～10⁷之間。透明質酸因其高度的粘彈性、可塑性、滲透性、獨特的保濕性、優良的生物相容性和可降解性，已被廣泛應用于臨床醫學和高級化妝品。比如在醫學領域，透明質酸已被廣泛用于關節疾病、眼科手術、預防術后粘連、治療燙傷以及作為藥物載體和助劑等。

透明質酸及其衍生物作為藥物載體，主要利用其良好的生物相容性和可降解性、高粘彈性以及與細胞表面特異受體專一性結合的能力，以達到藥物增稠、藥物緩釋、促進藥物透皮能力及靶向性的目的。另外，透明質酸的可修飾位點較多，改性方法多樣也是其作為藥物載體備受青睞的原因之一。

目前，透明質酸及其衍生物已被用作類固醇類藥物、多肽和蛋白類藥物及各種抗癌藥物的運動載體。這類新型藥物載體能夠明顯延長藥物在用藥部位的存留時間，減少給藥次數，提高生物利用度，降低不良反應。

但是透明質酸穩定性稍差，對強酸、強堿、熱、自由基及透明質酸酶敏感，容易發生降解而限制了其應用。

發明內容

本發明的目的是：為了克服現有技術的缺陷，獲得一種優良機械強度、特殊流變學特性、良好穩定性及靶向性的藥物載體，本發明公開了一種復合藥物載體及其制備方法。

技術方案：一種復合藥物載體，所述藥物載體以透明質酸為基體，基體內部負載有復合材料；所述復合材料為絲膠蛋白、殼聚糖和聚乙烯醇/苯乙烯基吡啶鹽按質量比4～9:1～5:3～7縮合的產物。

優選的，所述復合材料為絲膠蛋白、殼聚糖和聚乙烯醇/苯乙烯基吡啶鹽按質量比7:3:5縮合的產物。

一種復合藥物載體的制備方法，包含以下步驟：

（1）基體溶液配制：將透明質酸溶于去離子水中，配制質量分數為2～16%的透明質酸基體溶液；

（2）絲膠蛋白粗提取：采用雙蒸水將蠶繭清洗干凈，然后置于2～5mmol/L碳酸氫鈉水溶液中浸泡1～4小時，室溫晾干；再將絲膠蛋白置于0.04～0.09mmol/L的碳酸鈉水溶液中，然后轉至高壓滅菌鍋內，121℃滅菌50～80分鐘，其中絲膠蛋白與碳酸鈉水溶液的質量比為1:2～4；

（3）絲膠蛋白提純：將步驟（2）的產物離心后去上清，將上清液置于透析袋中，透析袋放置在雙蒸水中，室溫條件下透析26～40小時，每隔2小時換一次水，取透析后的絲膠蛋白置于4～8℃保存；

（4）復合材料制備：將殼聚糖溶于1.5～4mmol/L的檸檬酸水溶液中，配制質量分數為1.5～4.6%的殼聚糖溶液，將聚乙烯醇/苯乙烯基吡啶鹽加入殼聚糖溶液中，室溫混合均勻后向其中加入步驟（3）提純的絲膠蛋白，500～800rpm攪拌反應8～14小時；

（5）成品：室溫條件下，將步驟（4）制備的復合材料滴加至基體溶液中，20～30滴/小時，500rpm攪拌5～9小時。

優選的，步驟（1）基體溶液配制：將透明質酸溶于去離子水中，配制質量分數為13%的透明質酸基體溶液。

優選的，步驟（2）絲膠蛋白粗提取：采用雙蒸水將蠶繭清洗干凈，然后置于3.5mmol/L碳酸氫鈉水溶液中浸泡2.5小時，室溫晾干；再將絲膠蛋白置于0.07mmol/L的碳酸鈉水溶液中，然后轉至高壓滅菌鍋內，121℃滅菌65分鐘，其中絲膠蛋白與碳酸鈉水溶液的質量比為1:3。

優選的，步驟（3）絲膠蛋白提純：將步驟（2）的產物離心后去上清，將上清液置于透析袋中，透析袋放置在雙蒸水中，室溫條件下透析35小時，每隔2小時換一次水，取透析后的絲膠蛋白置于6℃保存。

優選的，步驟（4）復合材料制備：將殼聚糖溶于3.2mmol/L的檸檬酸水溶液中，配制質量分數為3.8%的殼聚糖溶液，將聚乙烯醇/苯乙烯基吡啶鹽加入殼聚糖溶液中，室溫混合均勻后向其中加入步驟（3）提純的絲膠蛋白，650rpm攪拌反應12小時。

優選的，步驟（5）成品：室溫條件下，將步驟（4）制備的復合材料滴加至基體溶液中，26滴/小時，500rpm攪拌7小時。