[發明專利]一種制備替格瑞洛的改進方法

在審

• 申請號: 201710410487.4
• 申請日: 2017-06-03
• 公開（公告）號: CN107337675A
• 公開（公告）日: 2017-11-10
• 發明（設計）人: 宋太發;李林梅;向忠友;翁小濤;夏志科;何彥波;索成林;彭芳薇
• 申請（專利權）人: 湖南天濟草堂制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種小分子抗凝劑替格瑞洛的制備方法。

背景技術

在急性冠脈綜合征(ACS)持續增長的今天，抗血小板治療仍是當前ACS的重要治療措施之一。替格瑞洛是由英國阿斯利康(AstraZeneca)公司研發的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥，ATC代碼為B01AC24。替格瑞洛為非前體藥，無須經肝臟代謝激活即可直接起效，與P2Y12ADP受體可逆性結合。另外，PLATO研究結果顯示，替格瑞洛治療12個月在不增加主要出血的情況下，較氯吡格雷進一步顯著降低ACS患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中復合終點事件風險達16％，同時顯著降低心血管死亡達21％。基于替格瑞洛治療給ACS患者帶來的獲益，國內外的相關指南均推薦，替格瑞洛用于ACS患者的抗血小板治療。而在歐洲心臟病協會的兩個權威指南(2011年ESCNSTE-ACS指南和2012年的STEMI指南)中更是指出，在不能接受替格瑞洛治療的患者中才能使用氯吡格雷，也充分顯示了對于新藥進一步降低死亡率的認可。

替格瑞洛，為環戊基三唑嘧啶類(CPTP)口服抗血小板藥物，CPTP是一種選擇性二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，作用于P2Y12ADP受體，以抑制ADP介導的血小板活化和聚集，與噻吩并吡啶類藥物(如氯吡格雷)的作用機制相似。但不同的是，替格瑞洛與血小板P2Y12ADP受體之間的相互作用具有可逆性，沒有構象改變和信號傳遞，并且在停藥后血液中的血小板功能也隨之快速恢復。

基于常規安全藥理學、單次及重復劑量毒理和潛在遺傳毒性研究，替格瑞洛及主要代謝產物的臨床前數據未顯示對人體存在無法接受的不良反應風險。

阿斯利康公司公開了一種替格瑞洛的制備方法(WO00/34282A)，該方法反應如下：

該方法的反應的路線比較長，反應轉化率不高，分離比較困難，且使用的原材料沒有商品化價格較昂貴。

阿斯利康公司又對替格瑞洛的制備方法作了改進(WO01/92263A)，該方法反應如下：

該方法的反應條件中，反應溫度較高，所使用的試劑和操作條件造成雜質的含量比較高，增加了純化的困難。另外，該方法仍需要在強酸條件下脫除丙叉基保護，因此并沒有克服WO00/34282方法中存在的缺陷。

另外，中國專利也公開了一種替格瑞洛的制備方法(CN102311437A)，其有效的避免了環丙基胺對接以后的強酸脫保護步驟，

該方法通過五元環上的羥基和三氮唑上的氮原子在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的作用下發生耦合。而首步反應偶聯過程存在共軛環的選擇性，使得反應異構雜質含量較高，降低了收率。

另外中國專利還報道了替格瑞洛的新的制備方法(CN103360396A)：

該方法路線雖然免去了鹵代反應的過程，但是須使用較昂貴的縮合劑，成本較高，不利于工業化生產。

綜上所述，已公開的替格瑞洛的制備方法均存在各種不同的缺點，因此，尋求一種新的制備方法以便能夠更加間接方便的制備替格瑞洛，對于該藥物的經濟技術的發展至關重要。

發明內容

本發明的目的在于提供一種制備替格瑞洛的改進方法，以解決上述背景技術中提出的問題。該方法中使用廉價的試劑和原材料，降低了工藝成本；中間體FTG-1的精制采用了甲醇/水體系，有效的控制了有關物質含量；三步反應連續化合成，節省了溶劑，簡化了操作，縮短了工藝周期；溶劑使用量少，降低了污染，對環境友好。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：

一種制備替格瑞洛的改進方法，包括以下步驟：

(1)在反應釜中加入乙二醇、FTG-SM1、FTG-SM2和三乙胺，攪拌混勻得到反應液，將上述反應液加熱至90～100℃，保持上述溫度反應7～9h，將所得產物冷卻至室溫；將上述產物倒入裝有乙酸乙酯和水的另一反應釜中，室溫攪拌10～60min，靜置分層，分出下層水相；向上層有機相加水，室溫攪拌10～60min，靜置分層，分出下層水相；將所得上層有機相減壓濃縮；將上述減壓濃縮產物用甲醇溶解，加入活性炭，在40～50℃攪拌10～50min，過濾，再向濾液中加入甲醇，攪拌加熱至40～50℃，在攪拌下再加入預熱至40～50℃的水，降溫至20～25℃，保溫攪拌0.5～2h，降溫至0～10℃繼續攪拌1～3h，過濾，并將濾餅減壓干燥，得到FTG-1；

FTG-SM1的結構式為：FTG-SM2的結構式為：FTG-1的結構式為：