[發(fā)明專(zhuān)利]一種制備替格瑞洛的改進(jìn)方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710410487.4
• 申請(qǐng)日: 2017-06-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107337675A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-11-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 宋太發(fā);李林梅;向忠友;翁小濤;夏志科;何彥波;索成林;彭芳薇
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 湖南天濟(jì)草堂制藥股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D487/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D487/04
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

1.一種制備替格瑞洛的改進(jìn)方法，包括以下步驟：

(1)在反應(yīng)釜中加入乙二醇、FTG-SM1、FTG-SM2和三乙胺，攪拌混勻得到反應(yīng)液，將上述反應(yīng)液加熱至90～100℃，保持上述溫度反應(yīng)7～9h，將所得產(chǎn)物冷卻至室溫；將上述產(chǎn)物倒入裝有乙酸乙酯和水的另一反應(yīng)釜中，室溫?cái)嚢?0～60min，靜置分層，分出下層水相；向上層有機(jī)相加水，室溫?cái)嚢?0～60min，靜置分層，分出下層水相；將所得上層有機(jī)相減壓濃縮；將上述減壓濃縮產(chǎn)物用甲醇溶解，加入活性炭，在40～50℃攪拌10～50min，過(guò)濾，再向?yàn)V液中加入甲醇，攪拌加熱至40～50℃，在攪拌下再加入預(yù)熱至40～50℃的水，降溫至20～25℃，保溫?cái)嚢?.5～2h，降溫至0～10℃繼續(xù)攪拌1～3h，過(guò)濾，并將濾餅減壓干燥，得到FTG-1；

FTG-SM1的結(jié)構(gòu)式為：FTG-SM2的結(jié)構(gòu)式為：FTG-1的結(jié)構(gòu)式為：

(2)在反應(yīng)釜中加入甲苯、乙酸和步驟(1)所得FTG-1，在10～20℃下攪拌混勻，滴加亞硝酸鈉溶液，滴加完畢后，保持溫度10～20℃攪拌1～2h；在攪拌下加入碳酸鉀溶液，使最終pH為8～9，然后攪拌10～50min，靜置分層，分出下層水相，得到含有FTG-2的上層有機(jī)相；

FTG-2的結(jié)構(gòu)式為：

(3)在反應(yīng)釜中加入水、碳酸鉀和FTG-SM3，在攪拌下降溫至10～20℃，然后將步驟(2)所得含有FTG-2的上層有機(jī)相加入反應(yīng)釜中，在10～20℃下攪拌反應(yīng)1～2h，靜置分層，分出下層水相；向有機(jī)相中加入乙酸水溶液和氯化鈉水溶液，攪拌10～50min，靜置分層，分出下層水相，得到含有FTG-3的上層有機(jī)相；

FTG-SM3的結(jié)構(gòu)式為：FTG-3的結(jié)構(gòu)式為：

(4)將步驟(3)所得含有FTG-3的上層有機(jī)相降溫至10～20℃，并在攪拌下加入冷卻至10～20℃的鹽酸和甲醇的混合溶液，保持10～20℃攪拌3～4h，靜置分層，分出下層甲醇水相備用；將所得下層甲醇水相在攪拌下，加入碳酸鉀水溶液，調(diào)節(jié)pH在8～9之間，并在攪拌下加入乙酸乙酯，攪拌10～50min，靜置分層，分出下層水相，上層有機(jī)相備用；將所得上層有機(jī)相在攪拌下加入水，攪拌10～50min，靜置分層，分出下層水相，得到有機(jī)相，向所述有機(jī)相中加入活性炭，并加熱至40～50℃，攪拌10～50min，過(guò)濾，將濾液減壓蒸除溶劑；之后加入異辛烷，析出固體，過(guò)濾，濾餅減壓干燥，得替格瑞洛粗品FTG-4；

FTG-4的結(jié)構(gòu)式為：

(5)在反應(yīng)釜中加入乙酸乙酯，加熱至50～60℃；攪拌下加入步驟(4)所得FTG-4，用鈦棒過(guò)濾器抽濾到結(jié)晶釜中，并保持溫度為50～60℃在攪拌下，將異辛烷抽濾到上述結(jié)晶釜中，后降溫、過(guò)濾，將濾餅減壓干燥，得替格瑞洛成品FTG。

2.如權(quán)利要求1所述的制備替格瑞洛的改進(jìn)方法，其特征在于：所述水為純化水。