[發明專利]一種溴甲納曲酮的精制方法

有效

• 申請號: 201710409323.X
• 申請日: 2017-06-02
• 公開（公告）號: CN108976240B
• 公開（公告）日: 2021-03-02
• 發明（設計）人: 羅宏軍;李國賢;徐溶熔;尹必喜;花鵬;徐浩宇;蔡偉
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D489/08
• 分類號: C07D489/08
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 牛利民;鄭霞

本發明公開了一種溴甲納曲酮的精制方法，包括如下步驟：(1)低級烷醇和水的混合溶劑中加入穩定劑，攪拌溶解，混合均勻；(2)向步驟(1)所得到的混合物中加入溴甲納曲酮粗品，混合均勻，升溫至固體全部溶解，攪拌并保溫；(3)熱過濾，濾液轉移至反應釜中攪拌降溫，析晶；(4)過濾回收沉淀，烘干得溴甲納曲酮精制品。該方法既不需要特別苛刻的氮氣保護，同時操作又非常簡單方便且批量放大到1～5kg時，樣品質量仍能夠與實驗室相當。在此基礎上，收率與文獻報道相當，經過此工藝精制后的溴甲納曲酮樣品純度能夠達到99.5％以上，甚至能夠達到99.8％以上。

技術領域

本發明屬于化學藥物合成技術領域，具體地，涉及一種溴甲納曲酮的精制方法。

背景技術

溴甲納曲酮(甲基納曲酮、MNTX)是一種選擇性μ阿片受體拮抗劑，作用于胃腸道阿片受體，能完全阻斷或部分阻斷嗎啡類鎮痛藥物引起的腸道平滑肌松弛反應，從而能降低或者限制阿片類藥物引起的便秘副反應。同時由于溴甲納曲酮為一種季銨鹽，無法透過血腦屏障，由于以上特點，使溴甲納曲酮作為一種外周作用的阿片受體拮抗劑能夠在不影響阿片類藥物對中樞神經系統的鎮痛作用前提下改善阿片類藥物的便秘作用。

溴甲納曲酮屬于嗎啡酮類衍生物，通過對溴甲納曲酮的制備工藝路線和精制方案進行文獻檢索和調研可以發現，溴甲納曲酮的制備都是以鹽酸納曲酮為原料，主要有兩種策略，一是先游離再保護3位的羥基，保護后的中間體進行N-甲基化，甲基化完成后脫保護基，視情況決定是否需要進行陰離子交換得到溴甲納曲酮粗品，后續再進行精制得到高純度的樣品；二是游離完后直接采用甲基化試劑進行甲基化，后續再進行精制得到高純度的溴甲納曲酮。普遍采用的甲基化試劑為溴甲烷、碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯等，無論采用何種甲基化試劑均有原料反應不完全，雜質多且雜質含量高等問題，因此，為了得到能夠作為藥用的高純度的溴甲納曲酮，精制純化工藝就顯得至關重要。

US4176186報道了采用離子交換樹脂及多次柱層析的方法來純化，但得到的樣品仍有單雜含量高，難以滿足藥用標準要求的問題。

專利國際申請WO2004043964 A2改進了制備和純化方法，但該工藝采用納曲酮直接甲基化導致得到的樣品中3-烷氧基雜質含量很高，后續采用在水溶液中進行強堿處理，氮氣保護下，使溴甲納曲酮3位羥基轉化成鈉鹽，再用醇使鈉鹽沉淀，3-烷基化副產物留在溶液中達到去除目的，后續再將濾餅調酸得到溴甲納曲酮，該方法主要存在兩個問題，一是操作步驟極其繁瑣；二是溴甲納曲酮在堿性條件下的穩定性很差，對于氮氣保護的要求非常高，否則3-位酚負離子情況下很容易導致自由基降解等一系列副反應，從而引起基因毒性雜質超標的風險，后續大生產過程中很難達到這么高要求的氮氣保護效果。

專利國際申請WO2006127899 A2進一步做了改進，先將3位羥基做了保護再使用碘甲烷甲基化，降低了3-烷氧基雜質含量，后續采用離子交換樹脂進行陰離子交換得到溴甲納曲酮粗品。粗品在甲醇中進行重結晶，氮氣保護，主要目的是為了除去S異構體雜質，對于其他雜質的去除并未提及(尤其對于高風險的基因毒性雜質)。

綜上所述，目前溴甲納曲酮的精制方法主要是在氮氣保護條件下，采用醇或者醇和水的體系進行精制，先溶解，活性炭脫色后熱過濾再降溫析晶得到較高純度的溴甲納曲酮。經過本發明人的系統研究發現，按照上述公布的精制工藝進行純化，并不能夠得到期望質量的產品，精制工藝對于氮氣保護的要求非常之高，殘留的少量空氣會對產品質量產生比較大的影響，尤其是偶聯雜質(雜質1)和基因毒性雜質(雜質3)。隨著批量的放大，該問題會突出得更為明顯，當批量達到1～2kg時，即使采用氮氣保護和溶劑脫氣處理，按照上述的精制方法，雜質1含量能達到1％，雜質3 含量能夠達到幾百甚至數千個ppm，遠遠超過所能夠接受的限度。同時，氮氣保護裝置和溶劑脫氣裝置在工業化生產中操作繁瑣，設備成本高，因此，找到一條好的精制工藝來替代文獻中的精制方法就顯得非常必要，尤其是要解決氮氣保護要求非常高的問題。

發明內容