[發明專利]可注射殼聚糖接枝環糊精復合載藥水凝膠的制備方法

在審

• 申請號: 201710407575.9
• 申請日: 2017-06-02
• 公開（公告）號: CN107233575A
• 公開（公告）日: 2017-10-10
• 發明（設計）人: 于翔;丁寧;田銀彩;魏媛;盧曉龍;謝錚
• 申請（專利權）人: 河南工程學院
• 主分類號: A61K47/36
• 分類號: A61K47/36;A61K47/40;A61K9/06;A61L27/20;A61L27/50;A61L27/52;A61L27/54;C08J3/075;C08B37/08;C08B37/16
• 代理公司: 鄭州優盾知識產權代理有限公司41125
• 代理人: 張真真,張志軍

技術領域

本發明屬于水凝膠領域和藥物緩釋領域，具體涉及一種可注射殼聚糖接枝環糊精復合載藥水凝膠的制備方法及其應用。

背景技術

殼聚糖（CS）是一種天然存在的堿性多糖，具有良好的生物相容性、可降解性、抗菌性，廣泛的應用于醫藥衛生、生物組織工程領域。2000年，Chenite等人利用殼聚糖溶液和甘油磷酸鈉混合后得到了具有溫度敏感性的殼聚糖水凝膠，殼聚糖水凝膠具有與關節軟骨的細胞外基質類似的三維多孔網狀結構，其化學性質穩定，且CS水凝膠呈生理中性，固化溫度約為37℃，與人體體溫相近。此外，殼聚糖分子中的主要結構單元葡糖胺與關節軟骨細胞外基質中的主要成分糖胺多糖的結構相類似，因而，利用殼聚糖水凝膠作為軟骨修復材料具有非常好的應用前景。但是，在關節軟骨受損傷后一般會伴隨著炎癥的發生，目前最為有效的處理方法是在水凝膠中復合一些消炎類藥物，從而起到消炎的目的，但是藥物一般是屬于小分子物質，其較容易從凝膠中釋放出來，從而造成在水凝膠植入的初期出現爆釋的現象，這雖然可以一直前期的炎癥，但是炎癥一般持續時間較長，因此這種方法起不到長期消炎的目的。

β-環糊精（β-CD）是目前應用較為廣泛的載藥體系，其分子結構呈“錐筒”狀，兩端呈開放狀態，環糊精內腔疏水，外壁親水，正由于這種特殊的結構使環糊精可以通過疏水作用、氫鍵和范德華力等作用，與藥物等形成穩定的包合物，達到對藥物的緩釋效果。目前β-CD緩釋體系一般是納米藥物，但是納米藥物用于軟骨炎癥的修復顯然不合適，這是由于在人體運動的過程中軟骨隨之運動，可能會使β-CD移位，從而達不到預期的治療效果。因此，本發明結合了CS水凝膠和β-CD載藥的優勢，制備了可注射殼聚糖接枝環糊精復合載藥水凝膠。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對現有的CS水凝膠容易造成藥物爆釋的現象和β-CD納米藥物在軟骨修復時適用性較差的問題，提供一種可注射殼聚糖接枝環糊精復合載藥水凝膠的制備方法及其應用，使藥物能夠長期有效的進行緩釋，從而提高藥物的利用率。

為解決上述技術問題，本發明采用以下技術方案：

一種可注射殼聚糖接枝環糊精復合載藥水凝膠的制備方法，步驟如下：

（1）將硅烷偶聯劑溶解到乙醇水溶液中，使硅烷偶聯劑充分水解，然后加入β-環糊精（β-CD）粉末，70℃回流反應8-12h后，用丙酮將反應產物析出后，離心，洗滌得到氨基化的β-環糊精（β-CD-NH2）；

（2）配制二醛水溶液，然后將氨基化的β-環糊精（β-CD-NH2）加入到二醛水溶液中，在20℃的條件下攪拌反應6-8h后，將溶液離心、洗滌得到醛基化的β-環糊精（β-CD-CHO）；

（3）配制殼聚糖溶液A，將醛基化的β-環糊精（β-CD-CHO）加入到殼聚糖溶液中，60℃回流反應6-12h后，得到殼聚糖接枝β-環糊精（CS-β-CD），然后將殼聚糖接枝β-環糊精（CS-β-CD）浸入藥液中常溫浸泡12-24h后進行冷凍干燥得到載藥的殼聚糖接枝β-環糊精（CS-β-CD）粉末；

（4）配制殼聚糖溶液B，然后加入載藥的殼聚糖接枝β-環糊精（CS-β-CD）粉末，攪拌均勻后，加入β-甘油磷酸鈉溶液，并調節pH值為7.0-7.2，得到可注射的殼聚糖接枝環糊精復合載藥水凝膠。

所述步驟（1）中的硅烷偶聯劑為氨基硅烷偶聯劑，包括但不限于3-氨丙基乙氧基硅烷，乙醇水溶液的體積分數為90%。

所述步驟（1）中的β-環糊精（β-CD）粉末與硅烷偶聯劑的摩爾比為1:1-1:2.5。

所述步驟（2）中的二醛為戊二醛或己二醛，二醛水溶液的體積濃度為1%-3%（V/V）；所述的氨基化的β-環糊精（β-CD-NH2）在二醛水溶液中的質量體積濃度為0.01g/mL-0.03g/mL。

所述步驟（3）中殼聚糖溶液A的質量體積濃度為0.005g/mL-0.015g/mL。

所述步驟（3）殼聚糖溶液A中的殼聚糖與醛基化的β-環糊精（β-CD-CHO）的質量比為1:0.5-1:1.5。

所述步驟（3）中藥液的質量體積濃度為0.05g/mL-0.1g/mL，且殼聚糖接枝β-環糊精與藥液中藥物的質量比為1:1-1:3，所述藥物為抗菌消炎類藥物，所述抗菌消炎類藥物包括但不限于萬古霉素，氨芐青霉素，甲氧西林。

所述步驟（4）中殼聚糖溶液B的質量體積濃度為0.02g/mL-0.04g/mL，殼聚糖溶液B中的殼聚糖與載藥的殼聚糖接枝β-環糊精（CS-β-CD）粉末的質量比為1:0.5-1:1。