[發明專利]一種天然產物(±)-一枝蒿堿G的全合成及對映異構體的拆分方法

有效

• 申請號: 201710407508.7
• 申請日: 2017-06-02
• 公開（公告）號: CN107129462B
• 公開（公告）日: 2020-04-10
• 發明（設計）人: 阿吉艾克拜爾·艾薩;阿卜杜拉·玉蘇普;黃國正;趙江瑜
• 申請（專利權）人: 中國科學院新疆理化技術研究所
• 主分類號: C07D213/61
• 分類號: C07D213/61;C07D221/04;C07B57/00;C07D213/84
• 代理公司: 烏魯木齊中科新興專利事務所(普通合伙) 65106
• 代理人: 張莉

1.一種天然產物(±)-一枝蒿堿G的全合成及對映異構體的拆分方法，其特征在于，所述的合成方法是由廉價易得的工業原料2-甲基-5-溴吡啶經過有機合成反應，包括氰基取代、脫羧Blaise反應、Suzuki偶聯和烯烴復分解反應，最后得到(±)-一枝蒿堿G及其非對映異構體，再用半制備型高效液相色譜儀，進行對應異構體的拆分，其結構式為：

其中：

化合物4為：3-(3-溴-6-甲基吡啶)-3-羰基丙酸乙酯；

化合物5為：2-(3-溴-6-甲基吡啶-2-甲酰基)-4-烯戊酸乙酯；

化合物6為：2-(3-異丙烯基-6-甲基吡啶-2-甲酰基)-4-戊烯酸乙酯；

化合物7為：2,5-二甲基-5-烯-9-氧代-環庚烷并[b]吡啶-8-甲酸乙酯；

化合物8為：2,5-二甲基-5-烯-9-羥基-環庚烷并[b]吡啶-8-甲酸乙酯；

化合物9為：2,5-二甲基-5,8-二烯-環庚烷并[b]吡啶-8-甲酸乙酯；

化合物10為：2,5-二甲基-5,8-二烯-環庚烷并[b]吡啶-8-甲酸甲酯；

化合物11為：反-(5-甲基-8-甲酸甲酯)-環庚烷并[b]吡啶-2-甲基；

化合物12為：順-(5-甲基-8-甲酸甲酯)-環庚烷并[b]吡啶-2-甲基；

化合物13為：(5S,8R)-一枝蒿堿G；

化合物14為：(5R,8S)-一枝蒿堿G；

化合物15為：(5R,8R)-一枝蒿堿G；

具體操作按下列步驟進行：

a、將化合物2-甲基-5-溴吡啶(1)溶于二氯甲烷溶液中，冰浴下分批加入間氯過氧苯甲酸后，自然升溫至室溫，攪拌過夜反應，反應結束后將反應液倒入到飽和的亞硫酸鈉溶液中淬滅，攪拌1小時之后用二氯甲烷萃取3次，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，除去有機溶劑后得到氮氧化產物化合物2為5-溴-2-甲基-N-氧吡啶；

b、在氮氣保護下，將化合物2為5-溴-2-甲基-N-氧吡啶溶解于乙腈溶液中，依次加入三甲基氰硅烷和三乙胺，回流12小時后，除去有機溶劑，純化，得到化合物3為3-溴-6-甲基-2-氰基吡啶；

c、真空狀態下，將含結晶水的氯化鋅加熱至熔融除水，在氮氣保護下，依次加入1,2-二氯乙烷、化合物3為3-溴-6-甲基-2-氰基吡啶、丙二酸單乙酯鉀鹽和二異丙基乙胺，攪拌回流12小時，待體系冷卻至室溫后加入6N鹽酸，再次回流1小時，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有機相后用無水硫酸鎂干燥，除去有機溶劑，純化，得到化合物4為：3-(3-溴-6-甲基吡啶)-3-羰基丙酸乙酯；

d、將化合物4為3-(3-溴-6-甲基吡啶)-3-羰基丙酸乙酯溶解在無水乙醇中，冰浴中加入乙醇鈉，攪拌的同時加入3-溴丙烯，室溫過夜反應，除去有機溶劑，柱層析純化，得到化合物5為：2-(3-溴-6-甲基吡啶-2-甲酰基)-4-烯戊酸乙酯；

e、將化合物5為2-(3-溴-6-甲基吡啶-2-甲酰基)-4-烯戊酸乙酯溶解于二氧六環和水的混合溶液中，加入四三苯基膦鈀催化劑、碳酸鈉、異丙烯基硼酸頻哪醇酯，攪拌加熱回流3小時，待體系冷卻至室溫后除去溶劑，柱層析純化，得到化合物6為：2-(3-異丙烯基-6-甲基吡啶-2-甲酰基)-4-戊烯酸乙酯；

f、在氮氣保護下，將化合物6為2-(3-異丙烯基-6-甲基吡啶-2-甲酰基)-4-戊烯酸乙酯溶解于二氯甲烷溶液中，加入Grubbs二代催化劑，加熱回流反應12小時，待體系冷卻至室溫，除去有機溶劑，柱層析，得到化合物7為：2,5-二甲基-5-烯-9-氧代-環庚烷并[b]吡啶-8-甲酸乙酯；

g、在冰浴下，將化合物7為2,5-二甲基-5-烯-9-氧代-環庚烷并[b]吡啶-8-甲酸乙酯溶解于無水甲醇中，加入硼氫化鈉，自然升溫至室溫，反應3小時后，加水淬滅反應，除去溶劑，柱層析，純化得到化合物8為：2,5-二甲基-5-烯-9-羥基-環庚烷并[b]吡啶-8-甲酸乙酯；

h、將化合物8為2,5-二甲基-5-烯-9-羥基-環庚烷并[b]吡啶-8-甲酸乙酯溶于吡啶中，加熱至溫度60℃，再加入MsCl，反應3小時后，冷卻至室溫，加水淬滅反應，再用二氯甲烷萃取分出有機相，有機相用無水硫酸鎂干燥，柱層析純化，得到化合物9為：2,5-二甲基-5,8-二烯-環庚烷并[b]吡啶-8-甲酸乙酯；

i、將化合物9為2,5-二甲基-5,8-二烯-環庚烷并[b]吡啶-8-甲酸乙酯溶于四氫呋喃和水的混合溶液中，加入氫氧化鋰，室溫攪拌過夜反應，除去溶劑，所得的粗產物溶于無水甲醇中，冰浴下加入碘甲烷和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，室溫攪拌過夜反應，后除去溶劑，柱層析，得到化合物10為：2,5-二甲基-5,8-二烯-環庚烷并[b]吡啶-8-甲酸甲酯；

j、將化合物10為2,5-二甲基-5,8-二烯-環庚烷并[b]吡啶-8-甲酸甲酯溶于無水甲醇中，冰浴下加入鈀碳催化劑，通入氫氣，室溫攪拌過夜反應，除去溶劑，用薄層色譜層析方法分離純化，得到化合物11為：反-(5-甲基-8-甲酸甲酯)-環庚烷并[b]吡啶-2-甲基和化合物12為：順-(5-甲基-8-甲酸甲酯)-環庚烷并[b]吡啶-2-甲基；

k、將化合物11為反-(5-甲基-8-甲酸甲酯)-環庚烷并[b]吡啶-2-甲基和化合物12為順-(5-甲基-8-甲酸甲酯)-環庚烷并[b]吡啶-2-甲基分別用半制備型高效液相色譜法拆分，得到化合物13(5S,8R)-一枝蒿堿G；化合物14(5R,8S)-一枝蒿堿G；化合物15(5R,8R)-一枝蒿堿G；一枝蒿堿G。