[發明專利]巴瑞替尼的雜質及其制備、檢測方法

在審

• 申請號: 201710406826.1
• 申請日: 2017-06-02
• 公開（公告）號: CN108976233A
• 公開（公告）日: 2018-12-11
• 發明（設計）人: 張峰;張鵬;趙國權;楊謀偉;朱素華;薛峪泉;劉春猛
• 申請（專利權）人: 南京優科生物醫藥研究有限公司;南京優科生物醫藥集團股份有限公司;南京優科制藥有限公司;南京力博維制藥有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P19/02;A61P29/00;G01N30/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于藥物合成領域，具體公開了巴瑞替尼三種雜質即雜質A、雜質B和雜質C，同時公開了這三種雜質的制備方法、結構表征以及檢測方法，及其作為雜質對照品控制巴瑞替尼原料或制劑純度的用途。本發明可以為巴瑞替尼的質量控制和臨床用藥安全檢測提供標準對照品，保證臨床用藥的安全可靠性。

技術領域

本發明涉及醫藥化工領域，具體涉及巴瑞替尼的雜質、其制備方法、檢測方法以及含有所述雜質的組合物。

背景技術

巴瑞替尼(Baricitinib，Olumiant，I)是由禮來制藥與其合作伙伴Incyte公司共同開發的一種選擇性JAK1和JAK2抑制劑，能抑制IL-6和IL-23等多種炎性細胞因子的細胞內信號傳導，化學名為1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮雜環丁烷乙腈，其結構式如式(I)所示。該品已于2017年被歐盟批準用于治療中至重度類風濕性關節炎、對目前的風濕性關節炎藥物不反應或者不耐受的成年人，其可作為單一藥物使用，也可與廣泛使用的甲氨蝶呤一起使用。

現有專利文獻WO2009114512A1、CN105294699A、CN105541891A、WO2016088094A1、WO2016125080A2、WO2016205487A1中公開了若干種巴瑞替尼的制備方法，但對于可能的雜質情況，文獻未有涉及。發明人在工藝路線選擇研究實驗過程中發現，不管是依據以上專利文本中公開的制備方法，還是依據自研工藝，在最終的巴瑞替尼產品中均會存在至少三種雜質，且其產生很難通過工藝的優化選擇而避免。

因此，確定巴瑞替尼雜質的化學結構以及制備方法，對后續的制劑穩定性研究、建立檢測方法、分析雜質含量并確定合理的雜質限度，以及臨床用藥安全檢測均起到了至關重要的作用。

發明內容

本發明提供了巴瑞替尼的雜質，選自下列化合物中的一種或多種：如下所示化合物A、化合物B、化合物C

本發明還提供上述雜質A、雜質B和雜質C的制備方法，其合成工藝分別如下：

雜質A：

具體包括以下步驟：

在堿存在下，巴瑞替尼在溶劑中由過氧化氫氧化水解得到化合物A。

其中所述堿包括但不限于碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉中的一種或幾種；巴瑞替尼與所述堿的用量摩爾比為1:(1.5～2.5)。

其中過氧化氫采用重量百分比為30％～100％的過氧化氫溶液；巴瑞替尼與所述過氧化氫的用量摩爾比為1:(10～15)。

其中溶劑包括但不限于DMSO、甲醇、乙醇、水中的一種或幾種。

反應溫度優選室溫至50℃。

雜質B：

具體包括以下步驟：

在有溶劑或無溶劑狀態下，巴瑞替尼在酸性條件下水解得到化合物B。

其中所述溶劑包括但不限于甲醇、二氧六環、DMF、DMSO中的一種或幾種。

其中所述酸包括但不限于濃鹽酸、濃硫酸、濃磷酸中的一種或幾種。

反應溫度優選60℃至溶劑回流溫度。

雜質C：

具體包括以下步驟：