[發(fā)明專利]巴瑞替尼的雜質(zhì)及其制備、檢測方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710406826.1
• 申請日: 2017-06-02
• 公開（公告）號: CN108976233A
• 公開（公告）日: 2018-12-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張峰;張鵬;趙國權(quán);楊謀偉;朱素華;薛峪泉;劉春猛
• 申請（專利權(quán)）人: 南京優(yōu)科生物醫(yī)藥研究有限公司;南京優(yōu)科生物醫(yī)藥集團股份有限公司;南京優(yōu)科制藥有限公司;南京力博維制藥有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P19/02;A61P29/00;G01N30/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.巴瑞替尼的雜質(zhì)化合物，選自下列化合物中的一種或多種：

2.一種制備權(quán)利要求1中式A化合物的方法，其特征在于：在堿存在下，巴瑞替尼在溶劑中由過氧化氫氧化水解得到化合物A，

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述堿選自碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉中的一種或幾種，巴瑞替尼與所述堿的用量摩爾比為1:(1.5～2.5)。

4.一種制備權(quán)利要求1中式B化合物的方法，其特征在于：在有溶劑或無溶劑狀態(tài)下，巴瑞替尼在酸性條件下水解得到化合物B，

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述溶劑選自甲醇、二氧六環(huán)、DMF、DMSO中的一種或幾種，所述酸選自濃鹽酸、濃硫酸、濃磷酸中的一種或幾種。

6.一種制備巴瑞替尼雜質(zhì)化合物C的方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)新戊酸[4-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酯和3-(氰基亞甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯在DBU作用下進行Michael加成反應(yīng)得到中間體C1；

(2)中間體C1在堿存在下脫除特戊酰氧基甲基保護得到中間體C2；

(3)中間體C2再在酸性條件下脫除Boc保護基并堿化得目標化合物C，

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述新戊酸[4-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酯與3-(氰基亞甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯的投料當(dāng)量比為1:(1～1.2)，所述中間體C1脫保護所采用的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種或幾種。

8.權(quán)利要求1所述式A、式B化合物或權(quán)利要求6所述式C化合物在制備巴瑞替尼原料或制劑的雜質(zhì)對照品中的應(yīng)用。

9.一種藥物組合物，其特征在于，包含巴瑞替尼和權(quán)利要求1或6所述的巴瑞替尼雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C，且雜質(zhì)A或B或C在組合物中的含量小于1％。

10.一種檢測權(quán)利要求1或6所述雜質(zhì)A、雜質(zhì)B或雜質(zhì)C的HPLC分析方法，其特征在于，檢測條件如下：

儀器設(shè)備：高效液相色譜儀，色譜柱：Agilent ZORBAX SB-Aq(4.6×250mm，5μm)色譜條件：流動相A：磷酸鹽緩沖液；流動相B：乙腈；檢測波長：220nm；柱溫：40℃；流速：1.0ml/min；進樣量：5μl，梯度洗脫，洗脫程序如下：