[發明專利]一種5?溴苯酞的工業化制備方法

在審

• 申請號: 201710406653.3
• 申請日: 2017-06-02
• 公開（公告）號: CN107082769A
• 公開（公告）日: 2017-08-22
• 發明（設計）人: 郭威;張慶;李永凱;羅祺瑜;謝稱福;施峰;傅小勇;陳民章
• 申請（專利權）人: 上海合全藥物研發有限公司;上海合全藥業股份有限公司;常州合全藥業有限公司;常州合全新藥研發有限公司
• 主分類號: C07D307/88
• 分類號: C07D307/88
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司31113
• 代理人: 張勁風

技術領域

本發明涉及一種5-溴苯酞的制備方法，特別涉及一種實用有效的5-溴苯酞的工業化制備方法。

背景技術

5-溴苯酞是重要的精細化工中間體，廣泛的應用于印染、農藥、醫藥的成產等化工領域。現在報道的合成路線一般是以鄰苯二甲酰亞胺為原料實驗室中制備5-溴苯酞。到目前為止，實用有效的工業制備5-溴苯酞的方法未見報道。

專利US 0077394報道了一種5-溴苯酞的制備方法，該方法以鄰苯二甲酰亞胺為原料，先經硝化得到硝基鄰苯二甲酰亞胺，然后還原得到氨基鄰苯二甲酰亞胺，再經鋅粉還原后得到氨基苯酞，最后經桑德邁爾（Sandemeyer）反應得到目標產物5-溴苯酞。其合成路線如下所示：

該制備方法硝化步驟使用濃硫酸為溶劑，三廢較高，產率較低，酰胺還原步驟使用鋅粉作為還原劑，工業化生產時鋅泥的處理非常麻煩，同時可能吸附產品，造成產率的下降。因此該制備方法不適宜工業化生產。

發明內容

本發明的目的是提供一種5-溴苯酞的工業化制備方法，主要解決現有制備方法存在的原料昂貴，操作危險復雜，產率較低，三廢較高等生產技術問題。

本發明的技術方案：一種5-溴苯酞的工業化制備方法，其特征是以常規、易得的鄰苯二甲酸酐原料，通過溴化，氨化，還原三步反應得到5-溴苯酞。

本發明的反應式如下：

第一步溴化反應：將鄰苯二甲酸酐，堿性化合物加入水中，水解完全后，緩慢滴加液溴，高溫攪拌反應，經后處理得到5-溴代鄰苯二甲酸；第二步氨化反應：以5-溴代鄰苯二甲酸為溶液，加熱回流反應得到5-溴代鄰苯二甲酸酐，然后在無溶劑的情況下和尿素高溫熔融攪拌反應，得到5-溴代鄰苯二甲酰亞胺；第三步還原反應：以乙醇和水為溶劑，還原劑還原后，再酸性下關環得到5-溴苯酞。

所述第一步溴化反應中，水解反應溫度為20-40℃，所述的高溫攪拌反應為：升溫到80-85℃，攪拌30-60min后，再緩慢升溫到90-95℃攪拌10-15小時。所述的堿性化合物為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀中的一種。

所述第二步氨化反應中，加熱回流反應溫度為120-140℃，5-溴代鄰苯二甲酸酐與1.5-20當量的尿素，在無溶劑情況下，110-120℃熔融反應2-8小時。

所述第三步還原反應中，加0.5-2.5當量的還原劑，在20-30℃反應2-4小時，還原完全后， 稀鹽酸溶液中75-85℃關環，所述還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化鋰中的一種。

本發明的有益效果：本發明反應工藝選擇合理，其采用了經濟易得、能規模化生產的鄰苯二甲酸酐為原料，采用直接溴化的方法，避免硝化反應和桑德邁爾反應，通過溴代，氨化，還原得到5-溴苯酞。其反應簡單，易于操作。本發明解決了現有5-溴苯酞制備工藝局限于實驗室制備，沒有規模化生產的問題，提供了一種實用有效、成本較低的5-溴苯酞的工業化制備方法。

具體實施方式

下列實施例有助于了解本發明，但不局限于本發明內容。

5-溴代鄰苯二甲酸（A）的合成

實施例一

將鄰苯二甲酸酐（100g，674mmol），氫氧化鈉（61.6g，1482mmol，96%）加入到水（300mL）中，加熱至40℃，攪拌反應1h；然后40℃下緩慢滴加液溴，滴完后緩慢升溫到80-85℃。在80-85℃攪拌30min，繼續升溫到90-95℃，攪拌反應10-15h，棕色褪去，TLC檢測確認反應完全，降溫至10℃以下，保持1h，抽濾，用冰水(200ml)淋洗，淋洗至固體白色無黃色或棕色。白色固體轉入三口瓶，加水180g，攪拌并加熱升溫回流，攪拌保溫2h至溶清，pH=3。加鹽酸19ml，調pH=1，用乙酸乙酯萃取（200mL*2），乙酸乙酯層用質量百分濃度25%氯化鈉溶液（200mL）洗滌。減壓蒸除溶劑，干燥后得白色5-溴代鄰苯二甲酸（117.3g，收率70.9%）。¹H NMR (CDCl₃): 7.79(1H, s), 7.79(1H, d, J=6Hz), 7.68(1H, d, J=5.6Hz)。

實施例二