[發(fā)明專利]單-6-(生物素酰胺基)-6-脫氧-β-環(huán)糊精及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710406071.5
• 申請(qǐng)日: 2017-06-01
• 公開（公告）號(hào): CN108976318B
• 公開（公告）日: 2021-03-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李莉;劉海清;郭建鵬;王毅;王玉記;趙明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 首都醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): C08B37/16
• 分類號(hào): C08B37/16;A61K31/12;A61P35/00
• 代理公司: 北京思元知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

本發(fā)明公開了一種單?6?(生物素酰胺基)?6?脫氧?β?環(huán)糊精及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明首先公開了一種單?6?(生物素酰胺基)?6?脫氧?β?環(huán)糊精，是將生物素通過亞胺為連接臂連接到環(huán)糊精上制備得到。本發(fā)明所述的單?6?(生物素酰胺基)?6?脫氧?β?環(huán)糊精能夠作為靶向運(yùn)輸抗腫瘤藥物姜黃素的藥物載體。本發(fā)明進(jìn)一步公開了所述的單?6?(生物素酰胺基)?6?脫氧?β?環(huán)糊精與姜黃素形成的超分子包合物，該超分子包合物不僅可以提高姜黃素的水溶性，增強(qiáng)姜黃素的穩(wěn)定性，而且能夠?qū)⒔S素靶向運(yùn)送至腫瘤細(xì)胞，表現(xiàn)出更加優(yōu)秀的抗腫瘤活性。本發(fā)明所述的超分子包合物在制備抗腫瘤藥物中具有重要的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種用生物素對(duì)β-環(huán)糊精進(jìn)行修飾而得到的化合物，還涉及所述化合物的制備方法，本發(fā)明進(jìn)一步涉及所述化合物與姜黃素形成的超分子包合物及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

姜黃素(英文名curcumin)，是從姜科姜黃屬植物的根莖中提取的多酚類化合物，具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抗菌以及抗動(dòng)脈粥樣硬化、治療阿爾茲海默病等廣泛的藥理活性。在抗腫瘤方面，姜黃素可以通過誘導(dǎo)多種癌細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期阻滯，抑制腫瘤血管生成等通路發(fā)揮其抗腫瘤作用，并在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出良好的安全性。因此，姜黃素在抗腫瘤方面的應(yīng)用成為當(dāng)下研究的熱點(diǎn)，并被美國國立腫瘤研究所列為第三代腫瘤化學(xué)預(yù)防藥物(Nelson,K.M.；Dahlin,J.L.；Bisson,J.；Graham,J.；Pauli,G.F.；Walters,M.A.J.Med.Chem.2017,60,1620.)。然而，姜黃素作為有效治療劑的應(yīng)用局限于其低的生物利用度。一方面姜黃素在酸性和中性水溶液中的溶解度極低，使得姜黃素口服后很難被腸胃吸收。另一方面，姜黃素在腸胃及中性/堿性條件下的穩(wěn)定性差，溶于水的有限濃度的姜黃素在30分鐘內(nèi)降解。因此，眾多研究利用膠束、球狀蛋白、脂質(zhì)體、聚合物納米粒子等作為藥物載體，通過對(duì)姜黃素的包埋來解決其水溶性和穩(wěn)定性這兩個(gè)具有挑戰(zhàn)性的問題，目的是將姜黃素發(fā)展成為臨床治療劑(Anand,P.；Kunnumakkara,A.B.；Newman,R.A.；Aggarwal,B.B.Mol.Pharmarcut.2007,4,807.)。盡管這些藥物載體能有效的解決姜黃素的溶解度并抑制其降解，但是這些大尺寸的藥物載體會(huì)影響姜黃素在細(xì)胞內(nèi)的遞送。因此，發(fā)展能夠運(yùn)送姜黃素的小尺寸藥物載體引起廣泛的關(guān)注。

環(huán)糊精是D-型吡喃葡萄糖以1,4-苷鍵首尾相連的環(huán)狀分子，具有疏水的內(nèi)腔和親水的外壁。環(huán)糊精親水外壁的羥基可以被選擇性修飾，而其空腔可用來與各種有機(jī)和無機(jī)藥物分子通過疏水相互作用、范德華力等非共價(jià)鍵的包結(jié)配位作用形成超分子體系，形成的這種超分子體系不僅可以改善藥物分子的物理化學(xué)性質(zhì)提高藥物分子的生物利用度，而且可以實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物分子的‘包裹’。這種包裹不僅可以提高藥物分子的水溶性，而且可以通過環(huán)糊精空腔對(duì)藥物分子的保護(hù)，避免其在運(yùn)輸過程中受到的侵襲、降解等，提高藥物分子的穩(wěn)定性，使其在到達(dá)病變位點(diǎn)時(shí)能更充分地發(fā)揮藥效(Uekama,K.；Hirayama,F.；Irie,T.Chem.Rev.1998,98,2045.)。

眾所周知，癌癥治療的主要問題是如何將抗腫瘤藥物靶向運(yùn)送到腫瘤器官或組織提高治療效率，同時(shí)降低副作用。在腫瘤靶向配體中，生物素因其相對(duì)簡單的結(jié)構(gòu)，分子量低，高腫瘤特異性而被作為一種腫瘤靶向配體廣泛應(yīng)用于各種抗癌藥物。腫瘤細(xì)胞表面過度表達(dá)生物素受體，因此通過生物素介導(dǎo)的藥物載體可形成對(duì)抗腫瘤藥物的靶向運(yùn)輸(Ren,W.X.；Han,J.；Uhm,S.；Jang,Y.J.；Kang,C.；Kim,J.-H.；Kim,J.S.Chem.Commun.,2015,51,10403)。

天然環(huán)糊精與姜黃素的包結(jié)能力弱，這種超分子復(fù)合物在還沒有到達(dá)病變位點(diǎn)之前就有可能在體液環(huán)境中解離。因此，利用生物素對(duì)β-環(huán)糊精進(jìn)行修飾，以提高其對(duì)姜黃素的鍵合能力，提高姜黃素在運(yùn)輸過程中的穩(wěn)定性，同時(shí)提高姜黃素運(yùn)輸?shù)陌邢蛐裕岣呖鼓[瘤效率，將為腫瘤治療提供新的途徑，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容