[發明專利]一種5?溴嘧啶化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201710405676.2
• 申請日: 2017-06-01
• 公開（公告）號: CN107163023A
• 公開（公告）日: 2017-09-15
• 發明（設計）人: 鄧澤平;陳芳軍
• 申請（專利權）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種醫藥中間體的新型制備方法，特別涉及一種5-溴嘧啶化合物(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲胺的制備方法的一種制備方法。

技術背景

化合物(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲胺，結構式為：

本化合物5-溴嘧啶化合物(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲胺及相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用。目前(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲胺的合成較為困難。因此，需要開發一個原料易得，操作方便，反應易于控制，總體收率合適的合成方法。

發明內容

本發明公開了一種制備嘧啶衍生物(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲胺的方法，經過酯化、還原、縮合、取代、脫叔丁氧羰基保護、縮合、還原得到目標產物8，合成步驟如下：

(1)以N-Boc-3-哌啶甲酸為起始原料，經過酯化反應得到2；

(2)把2進行還原反應，得到3；

(3)把3進行縮合反應得到4；

(4)把4進行取代反應得到5，

(5)把5進行脫叔丁氧羰基保護反應得到6，

(6)把6進行縮合反應得到7，

(7)把7進行還原反應得到8，

在一優選的實施方式中，所述的酯化反應制備化合物2所用的甲基化試劑選自原甲酸三甲酯；所述的還原反應制備化合物3所用的還原劑選自硼氫化鈉；所述的縮合反應制備化合物4所用的堿選自碳酸鉀；所述的取代反應制備化合物5所用的試劑選自疊氮化鈉；所述的脫叔丁氧羰基保護反應制備化合物6所用的脫保護劑選自氯化氫；所述的縮合反應制備化合物7所用的堿選自碳酸鉀；所述的還原反應制備化合物8所用的還原劑選自硼烷。

在一優選的實施方式中，所述的酯化反應制備化合物2所用的溶劑選自甲醇；所述的還原反應制備化合物3所用的溶劑選自乙醇；所述的縮合反應制備化合物4所用的溶劑選自四氫呋喃；所述的取代反應制備化合物5所用的溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺；所述的脫叔丁氧羰基保護反應制備化合物6所用的溶劑選自二氯甲烷；所述的縮合保護反應制備化合物7所用的溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺。

在一優選的實施方式中，所述的酯化反應制備化合物2所用的反應溫度是室溫；所述的還原反應制備化合物3所用的溫度是室溫；所述的縮合反應制備化合物4所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的取代反應制備化合物5所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的脫叔丁氧羰基保護反應制備化合物6所用的溫度是室溫；所述的縮合保護反應制備化合物7所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的還原反應制備化合物8所用的溫度是室溫。

本發明涉及一種嘧啶衍生物(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲胺的制備方法，目前沒有其他相關專利文獻報道。

下面通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述并不是對本發明內容作進一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明的技術特征所作的等同替換，或相應的改進，仍屬于本發明的保護范圍之內。

具體實施例方式

實施例1

(1)N-叔丁氧羰基哌啶-3-甲酸乙酯的合成

把30g N-Boc-3-哌啶甲酸加入到220ml甲醇中，加入25g原甲酸三甲酯，室溫攪拌24小時，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得32g N-叔丁氧羰基哌啶-3-甲酸乙酯。

(2)N-叔丁氧羰基-3-羥甲基哌啶的合成

把30g N-叔丁氧羰基哌啶-3-甲酸乙酯加入到400ml無水乙醇中，緩慢加入16g硼氫化鈉，室溫攪拌過夜，緩慢加入飽和氯化銨，濃縮除去乙醇，加入二氯甲烷，萃取分液，收集有機相，分液、干燥、濃縮，剩余物上硅膠柱分離得21g N-叔丁氧羰基-3-羥甲基哌啶。

(3)N-叔丁氧羰基-3-((甲磺酰氧基)甲基)哌啶的合成

把20g N-叔丁氧羰基-3-羥甲基哌啶加入到190ml四氫呋喃中，再加入13g無水碳酸鉀，再加入16g甲基磺酰氯，加熱回流，攪拌2小時，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有機相，濃縮得到23g N-叔丁氧羰基-3-((甲磺酰氧基)甲基)哌啶。

(4)N-叔丁氧羰基-3-(疊氮基甲基)哌啶的合成