[發明專利]一種5?溴嘧啶化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201710405676.2
• 申請日: 2017-06-01
• 公開（公告）號: CN107163023A
• 公開（公告）日: 2017-09-15
• 發明（設計）人: 鄧澤平;陳芳軍
• 申請（專利權）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲胺的方法，以N-Boc-3-哌啶甲酸為起始原料，經過酯化、還原、縮合、取代、脫叔丁氧羰基保護、縮合、還原得到目標產物8，合成路線如下，

2.根據權利要求1的方法，其特征為所述的7步反應是，

(1)以N-Boc-3-哌啶甲酸為起始原料，經過酯化反應得到2；

(2)把2進行還原反應，得到3；

(3)把3進行縮合反應得到4；

(4)把4進行取代反應得到5，

(5)把5進行脫叔丁氧羰基保護反應得到6，

(6)把6進行縮合反應得到7，

(7)把7進行還原反應得到8，

3.根據權利要求1的方法，其特征在于，所述的酯化反應制備化合物2所用的甲基化試劑選自原甲酸三甲酯、硫酸二甲酯、碘甲烷中的一種或幾種的混合物；所述的還原反應制備化合物3所用的還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、氫化鋰鋁、硼烷中的一種或幾種的混合物；所述的縮合反應制備化合物4所用的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、碳酸氫鈉、吡啶、三異丙基胺、碳酸氫鉀中的一種或幾種的混合物；所述的取代反應制備化合物5所用的試劑選自疊氮化鈉；所述的脫叔丁氧羰基保護反應制備化合物6所用的脫保護劑選自氯化氫、硫酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸中的一種或幾種的混合物；所述的縮合反應制備化合物7所用的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、碳酸氫鈉、吡啶、三異丙基胺、碳酸氫鉀中的一種或幾種的混合物；所述的還原反應制備化合物8所用的還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、氫化鋰鋁、硼烷中的一種或幾種的混合物。

4.根據權利要求1的方法，其特征在于，所述的酯化反應制備化合物2所用的溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、鄰二甲苯、對二甲苯、間二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一種或幾種的混合物；所述的還原反應制備化合物3所用的溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、鄰二甲苯、對二甲苯、間二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一種或幾種的混合物；所述的縮合反應制備化合物4所用的溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、鄰二甲苯、對二甲苯、間二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、中的一種或幾種的混合物；所述的取代反應制備化合物5所用的溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、鄰二甲苯、對二甲苯、間二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一種或幾種的混合物；所述的脫叔丁氧羰基保護反應制備化合物6所用的溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、鄰二甲苯、對二甲苯、間二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一種或幾種的混合物；所述的縮合保護反應制備化合物7所用的溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、鄰二甲苯、對二甲苯、間二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一種或幾種的混合物；所述的還原反應制備化合物8所用的溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、鄰二甲苯、對二甲苯、間二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一種或幾種的混合物。

5.根據權利要求1的方法，其特征在于,所述的酯化反應制備化合物2所用的反應溫度是0℃～溶劑的回流溫度；所述的還原反應制備化合物3所用的溫度是0℃～室溫；所述的縮合反應制備化合物4所用的溫度是0℃～溶劑的回流溫度；所述的取代反應制備化合物5所用的溫度是0℃～溶劑的回流溫度；所述的脫叔丁氧羰基保護反應制備化合物6所用的溫度是0℃～室溫；所述的縮合保護反應制備化合物7所用的溫度是0℃～溶劑的回流溫度；所述的還原反應制備化合物8所用的溫度是0℃～溶劑的回流溫度。

6.根據權利要求1的方法，其特征在于,所述的酯化反應制備化合物2所用的反應溫度是室溫；所述的還原反應制備化合物3所用的溫度是室溫；所述的縮合反應制備化合物4所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的取代反應制備化合物5所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的脫叔丁氧羰基保護反應制備化合物6所用的溫度是室溫；所述的縮合保護反應制備化合物7所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的還原反應制備化合物8所用的溫度是室溫。