[發明專利]一種鹽酸辛可卡因的制備方法

在審

• 申請號: 201710404596.5
• 申請日: 2017-06-01
• 公開（公告）號: CN107586277A
• 公開（公告）日: 2018-01-16
• 發明（設計）人: 邵楊;蔣維;胡孟奇
• 申請（專利權）人: 合肥遠志醫藥科技開發有限公司
• 主分類號: C07D215/50
• 分類號: C07D215/50
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域。具體地說，本發明涉及一種鹽酸辛可卡因的制備方法。

背景技術

鹽酸辛可卡因又名可卡因、地布卡因、紐白卡因、沙夫卡因、鹽酸辛可卡因，化學結構雖有酰胺存在，但仍和酯族局麻藥一樣，血漿膽堿酯酶能予以水解，臨床上且可用以鑒定該酯酶的效應，局麻效能較普魯卡因大22～25倍，持續時間長，但毒性比普魯卡因大15—20倍，一旦出現中毒，搶救需4—8小時，才能逆轉，在組織中遠較普魯卡因穩定，因此麻醉作用持續時間較久(約為普魯卡因的3倍)，其適用于硬膜外麻醉以及腰麻，容易通過粘膜，也用于表面麻醉，但因其毒性過大(約比普魯卡因高15倍)，較少用于浸潤麻醉。

發明內容

本發明的目的是提供一種鹽酸辛可卡因的制備方法，本發明方法的原料來源便宜，工藝操作易控制，收率高，品質穩定，適合工業化生產。

為實現上述目的，本發明采用以下的技術方案：

一種鹽酸辛可卡因的制備方法，該方法包括以下步驟：

(a)將2-羥基-4-喹啉羧酸、甲苯加入反應器中，再滴加氯化亞砜，反應結束后直接將氯化亞砜旋除，再直接滴加N，N-二乙基二乙胺于20～75℃下攪拌1～24h，過濾，水洗，干燥得2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺；

(b)將2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺加到正丁醇和正丁醇鈉中升溫攪拌回流、反應完全后，加入甲苯萃取做結晶，得到辛可卡因精制品；

(c)將辛可卡因精制品加到溶劑中，滴加鹽酸乙醇，固體析出，攪拌2h，過濾，烘干得鹽酸辛可卡因。

優選的，步驟(a)中所述的氯化亞砜的量為原料的1～3當量，N，N-二乙基二乙胺的量為1～3當量。

優選的，步驟(b)中所述的甲苯的量為粗品的8～10倍，步驟(c)中所述的溶劑可以為乙醇或乙酸乙酯中的一種或幾種混合。

本發明方法的原料來源便宜，工藝操作易控制，收率高，品質穩定，適合工業化生產。

具體實施方式

為了本發明易于了解明白，下面結合具體實施例對本發明作進一步說明，以助于理解本發明的內容。

實施例1

1、2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺的合成

室溫下向3000ml三口瓶中加入2-羥基-4-喹啉羧酸200g，甲苯1500ml攪拌下滴加氯化亞砜158g，升溫至75℃反應2小時，降溫至25℃，減壓濃縮，再加500ml甲苯，繼續減壓濃縮至干，直接加入2000ml甲苯稀釋后加入到5000ml三口瓶中，再加入N,N－二乙基二乙胺100g，升溫70℃攪拌，反應完全后降至室溫，加水攪拌30分鐘，分液，有機層用水洗兩次，飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，得2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺即辛可酰胺274g，收率85％。

2.辛可卡因的合成

將200g辛可酰胺，550ml正丁醇和300g正丁醇鈉加入至3000ml反應瓶中，逐漸升溫至回流3小時后，降溫至室溫，加入純化水1000ml，攪拌30分鐘，靜止分層30min，將水層棄去，有機層加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，然后加入500ml甲苯并升溫至60℃攪拌30min，靜置，分層，上層甲苯層降溫析晶，得辛可卡因精制品146g，收率65％,純度為99.7％。

3.鹽酸辛可卡因的合成

向2000ml三口瓶中依次加入100g辛可卡因精制品，1200ml乙醇，緩慢滴加80ml鹽酸乙醇，滴完后保持溫度在30℃下，攪拌3h，充分析晶，過濾，冰乙醇洗滌干燥得鹽酸辛可卡因95.8g，收率87.1％，純度在99.5％以上，單雜均小于0.1％，符合要用標準。

以上顯示和描述了本發明的基本原理、主要特征和本發明的優點，本行業的技術人員應了解，本發明不受上述實施例的限制，在不脫離本發明的精神和范圍的前提下，還會有各種變化和改進，這些變化及改進都落入要求保護的本發明范圍內。