[發明專利]一種以膽酸為原料合成石膽酸的方法

有效

• 申請號: 201710404532.5
• 申請日: 2017-06-01
• 公開（公告）號: CN107011404B
• 公開（公告）日: 2019-05-03
• 發明（設計）人: 顧向忠;蔣澄宇;仇文衛;高偉
• 申請（專利權）人: 江蘇佳爾科藥業集團有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

本發明公開了一種石膽酸的合成方法，采用膽酸為起始原料，經過3α?OH選擇性保護、7α?OH，12α?OH氧化成羰基、水解、黃鳴龍還原，共4步反應合成石膽酸。該方法起始原料易得、價廉，合成步驟簡短，副反應少，后處理簡單，總收率高，適用于工業化生產。

技術領域

本發明屬于有機化學領域，具體涉及一種以膽酸為原料合成石膽酸的方法。

背景技術

石膽酸，又名3α-羥基-5β-膽烷酸，是一種膽汁酸，其結構如式(i)所示。研究表明石膽酸及其衍生物具有多種生理活性，如抗菌、抗真菌活性(Farmaco Sci.39(4)(1984)305-315)、抗腫瘤活性(Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.109(42)(2012)16906-16910)、α-2,3-唾液酸轉移酶抑制活性(Chem.Commun.(6)(2006)629-631)、蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制活性(Bioorg.Med.Chem.Lett.22(23)(2012)7237-7242)、TGR5受體激活劑(J.Med.Chem.51(6)(2008)1831-1841)等。

目前有關石膽酸的合成報道很少。1946年有報道以脫氧膽酸為起始原料，經C-24甲酯化、選擇性保護3α-OH、再保護12α-OH、然后選擇性脫除3α-OH保護基、水解、氫化，一共7步合成石膽酸(Journal of Biological Chemistry,1946,162,555-563)。反應路線如下：

此合成路線中，總收率只有23％，且用到昂貴的二氧化鉑催化劑，成本較高，不適合用于工業化生產。

發明內容

為了克服現有技術的上述缺陷，本發明提供了一種石膽酸的合成方法，該方法起始原料膽酸易得且廉價，合成步驟簡短，副反應少，后處理簡單，適用于工業化生產。

為實現上述目的，本發明石膽酸的合成方法(半合成方法)，包括以下步驟：

步驟a)：在溶劑中，以式(1)所示的膽酸為起始原料，與酸酐發生酯化反應，選擇性保護3α-OH，得到式(2)化合物；

步驟b)：在溶劑中，式(2)化合物在氧化劑的作用下發生氧化反應，通過氧化7α-OH和12α-OH為羰基，得到式(3)化合物；

步驟c)：在溶劑中，式(3)化合物在堿的作用下發生水解反應，得到式(4)化合物；

步驟d)：在溶劑中，式(4)化合物在水合肼和堿的作用下發生黃鳴龍還原反應，得到式(5)所示的石膽酸；

所述反應過程如反應式(I)所示：

其中，R為-(CH₂)₂COOH、-(CH₂)₃COOH、-(CH₂)₄COOH、-PhCOOH等。

步驟a)中，所述酯化反應的溫度范圍為25℃～100℃；優選地，為80℃。

步驟a)中，所述酯化反應的時間范圍為24～48小時；優選地，為43小時。

步驟a)中，所述酸酐選自丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐和鄰苯二甲酸酐等；優選地，為丁二酸酐。

步驟a)中，所述膽酸與酸酐的摩爾比為1:(1～3)；優選地，為1:1.75。

步驟a)中，所述溶劑為吡啶。

在一個具體的實施方式中，本發明步驟a)中的反應條件為：膽酸溶解在吡啶中，加入酸酐加熱反應，通過TLC檢測反應進程，得到式(2)化合物。