[發明專利]一種以膽酸為原料合成石膽酸的方法

有效

• 申請號: 201710404532.5
• 申請日: 2017-06-01
• 公開（公告）號: CN107011404B
• 公開（公告）日: 2019-05-03
• 發明（設計）人: 顧向忠;蔣澄宇;仇文衛;高偉
• 申請（專利權）人: 江蘇佳爾科藥業集團有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

1.一種石膽酸的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

步驟a)：在溶劑中，以式(1)所示的膽酸為原料，與酸酐發生酯化反應，得到式(2)化合物，所述溶劑為吡啶；

步驟b)：在溶劑中，式(2)化合物在氧化劑的作用下發生氧化反應，得到式(3)化合物；步驟c)：在溶劑中，式(3)化合物在堿的作用下發生水解反應，得到式(4)化合物；

步驟d)：在溶劑中，式(4)化合物在水合肼和堿的作用下發生黃鳴龍反應，得到式(5)所示的石膽酸，所述堿為氫氧化鉀；

所述反應過程如反應式(I)所示：

其中：R為-(CH₂)₂COOH、-(CH₂)₃COOH、-(CH₂)₄COOH或-PhCOOH。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a)中，所述酯化反應的溫度范圍為25℃～100℃；所述膽酸與酸酐的摩爾比為1:(1～3)。

3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a)中，所述酸酐選自丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐和鄰苯二甲酸酐。

4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟b)中，所述氧化劑選自PDC、PCC、CrO₃、NBS、NCS、NaClO、Ca(ClO)₂和H₂O₂中的一種或多種；和/或，所述溶劑選自四氫呋喃、丙酮和水中的一種或多種。

5.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟b)中，所述氧化反應的溫度范圍為0℃～60℃；和/或，所述式(2)化合物與氧化劑的摩爾比為1:(2～5)。

6.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟b)中，當氧化劑為PDC、PCC、CrO₃時，所述溶劑為四氫呋喃；當氧化劑為NBS、NCS、NaClO、Ca(ClO)₂和H₂O₂時，所述溶劑為丙酮和水，其中所述丙酮和水的體積比為(1～5):1。

7.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟c)中，所述水解反應的溫度范圍為0℃～75℃；和/或，所述式(3)化合物和堿的摩爾比為1:(3～10)。

8.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟c)中，所述溶劑選自四氫呋喃、水中的一種或多種；和/或，所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、乙酸鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉和乙醇鈉中的一種或多種。

9.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟d)中，所述溶劑選自一縮二乙二醇、乙二醇和丙三醇中的一種或多種。

10.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟d)中，所述黃鳴龍還原反應的溫度范圍為100℃～200℃；和/或，所述式(4)化合物與水合肼和氫氧化鉀的摩爾比為1:5～20:5～20。