[發(fā)明專利]一種NO供體型齊墩果酸衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710403742.2
• 申請日: 2017-06-01
• 公開（公告）號: CN107118250B
• 公開（公告）日: 2019-06-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃張建;張奕華;鞏巖;孔輝;錢帥;程玉生;解衛(wèi)平;王虹
• 申請（專利權(quán)）人: 中國藥科大學(xué)
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/58;A61P9/12
• 代理公司: 南京縱橫知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32224
• 代理人: 劉艷艷;董建林

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種NO供體型齊墩果酸衍生物，NO供體能夠很有效的舒張血管，而CDDO類化合物能夠抑制肺動脈血管重構(gòu)，具體涉及一種NO供體舒張血管同CDDO及其衍生物抑制血管重構(gòu)的聯(lián)合用藥策略、合成及抗肺動脈高壓活性評價。該類化合物可用于肺血管阻力增大而導(dǎo)致的肺動脈壓力升高。本發(fā)明還涉及這類化合物的制備方法以及含有它們的藥物組合。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，涉及一種NO供體型齊墩果酸衍生物，具體涉及一種NO供體舒張血管同CDDO-Me抑制血管重構(gòu)的聯(lián)合用藥策略、合成及抗肺動脈高壓活性評價。該類化合物可用于肺血管阻力增大而導(dǎo)致的肺動脈壓力升高。本發(fā)明還涉及這類化合物的制備方法以及含有它們的藥物組合。

背景技術(shù)

肺動脈高壓(Pulmonary arterial hypertension，PAH)是一類肺血管阻力增大，肺動脈壓力升高，最終導(dǎo)致右心衰竭甚至死亡的惡性進展性疾病。近年來，隨著對PAH發(fā)病機制的深入研究和相應(yīng)的治療藥物上市，PAH患者的平均生存時間已由上世紀80年代的2.8年延長到現(xiàn)在的6.7年。但到目前為止PAH的治療仍未取得突破性進展，較高的發(fā)病率和死亡率使其具有“心血管系統(tǒng)的惡性腫瘤”之稱，嚴重危害人類的生命和健康。

齊墩果酸(oleanolic acid，OA)及其衍生物是一類重要的五環(huán)三萜化合物，具有抗炎、抗腫瘤和抗病毒等多種生物活性。通過對OA進行結(jié)構(gòu)改造，合成了A環(huán)含α-氰基-α，β-不飽和酮(α-cyano-α，β-unsaturated ketone，CUK)的衍生物CDDO、CDDO-Me以及CDDO-IM。

化合物CDDO-Me顯示了極強的生物活性，是一個半合成的齊墩果酸衍生物。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，它通過抑制NF-κB通路不僅降低ET-1的分泌以及ETA受體表達而舒張血管，而且可促進肺動脈平滑肌細胞的凋亡，產(chǎn)生抑制肺動脈重構(gòu)的作用；更重要的是，CDDO-Me是Nrf2的誘導(dǎo)劑，具有強效的抗炎、抗氧化作用，改善代謝紊亂，抑制血管增生，防止肺動脈血管重構(gòu)。美國Reata Pharmaceuticals公司近期已完成了CDDO-Me治療肺動脈高壓的II期臨床研究。口服CDDO-Me(2.5-10mg/天)能明顯改善PAH病人癥狀。與安慰劑組相比，6MWD(6分鐘步行距離，用于臨床評價PAH病人心肺功能的經(jīng)典方法)平均增加了21.4米；此外，CDDO-Me在臨床試驗中顯示了良好的耐受性，未見其治療糖尿病腎病III期臨床試驗中出現(xiàn)的體液潴留及其它不良反應(yīng)。α，β-不飽和酮是許多活性天然產(chǎn)物和化學(xué)合成小分子中的藥效團，可以作為邁克爾受體與體內(nèi)多種生物大分子親核性基團(如半胱氨酸殘基的巰基)發(fā)生加成反應(yīng)，通過共價結(jié)合，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)眾多信號通路，發(fā)揮及其廣泛的生物學(xué)活性及疾病治療作用。研究表明，CDDO-Me通過激活A(yù)RE-Nrf2-Keap1信號通路產(chǎn)生抗炎活性，究其分子機理，主要是CDDO-Me的A環(huán)α-氰基-α，β-不飽和酮(α-cyano-α，β-unsaturated ketone，CUK)與Keap1蛋白BTB區(qū)域151位CYS的巰基發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)所致。