[發明專利]一種NO供體型齊墩果酸衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201710403742.2
• 申請日: 2017-06-01
• 公開（公告）號: CN107118250B
• 公開（公告）日: 2019-06-21
• 發明（設計）人: 黃張建;張奕華;鞏巖;孔輝;錢帥;程玉生;解衛平;王虹
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/58;A61P9/12
• 代理公司: 南京縱橫知識產權代理有限公司 32224
• 代理人: 劉艷艷;董建林

1.一種化合物，為通式I所示的化合物或其旋光異構體、對映體、非對映體、外消旋體或外消旋混合物，或其藥學上可接受的鹽：

其中：R₁代表C1-C10直鏈或支鏈烷基；R₂代表烷氧基、羥基或1位咪唑基；

式I中標明的五個手性中心，分別用*1、*2、*3、*4和*5表示，手性中心為R構型或S構型。

2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于：R₁代表甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基；R₂代表羥基、甲氧基、1位咪唑基；

式I中手性中心*1為S構型，手性中心*2為R構型，手性中心*3為S構型，手性中心*4為S構型，手性中心*5為R構型。

3.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物選自以下化合物：

1-單硝酸異山梨酯-2-氰基-3-乙酰氧基-12-氧代齊墩果烷-2(3),9(11)-雙烯-28-羧酸甲酯；

1-單硝酸異山梨酯-2-氰基-3-乙酰氧基-12-氧代齊墩果烷-2(3),9(11)-雙烯-28-羧酸；

1-單硝酸異山梨酯-2-氰基-3-丙酰氧基-12-氧代齊墩果烷-2(3),9(11)-雙烯-28-羧酸；

1-單硝酸異山梨酯-2-氰基-3-乙酰氧基-12-氧代齊墩果烷-2(3),9(11)-雙烯-28-酰基咪唑；

1-單硝酸異山梨酯-2-氰基-3-丙酰氧基-12-氧代齊墩果烷-2(3),9(11)-雙烯-28-酰基咪唑。

4.權利要求1所述化合物的制備方法，包括以下步驟：

化合物II經DMF/堿處理，與單硝酸異山梨酯III反應得到烯醇化合物IV，烯醇IV與化合物V反應得到目標化合物I；合成路線如下：

5.根據權利要求4所述化合物的制備方法，其特征在于：

從化合物II制備化合物IV的反應中，溶劑選自無水乙腈，無水二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，重蒸丙酮，無水四氫呋喃，無水N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜或二氧六環中的一種或多種；堿選自碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，吡啶，4-甲氨基吡啶，三乙胺，N,N-二異丙基甲胺；反應溫度為-20℃至加熱回流；和/或，

從化合物IV制備化合物I的反應中，溶劑選自無水乙腈，無水二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，重蒸丙酮，無水四氫呋喃，無水N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜或二氧六環中的一種或多種；堿選自碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，吡啶，4-甲氨基吡啶，三乙胺，N,N-二異丙基甲胺；反應溫度為-20℃至加熱回流。

6.根據權利要求5所述化合物的制備方法，其特征在于：

從化合物II制備化合物IV的反應中，溶劑選擇無水N,N-二甲基甲酰胺，堿選擇碳酸鉀，反應溫度為室溫；和/或，

從化合物IV制備化合物I的反應中，溶劑選擇無水N,N-二甲基甲酰胺，堿選擇碳酸鉀，反應溫度為室溫。

7.一種藥物組合物，其中含有治療有效量的權利要求1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽及可藥用的載體、佐劑或媒劑。

8.權利要求1-3任一項所述的化合物在制備預防或治療肺動脈高壓病的藥物中的應用。