[發明專利]苯并惡嗪酮衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201710396333.4
• 申請日: 2017-05-26
• 公開（公告）號: CN107176932B
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發明（設計）人: 王進欣;高彪;趙麗;畢曉玲
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D265/26
• 分類號: C07D265/26;C07D413/04;A61K31/536;A61P35/00;A61P9/00;A61P25/28;A61P3/00;A61P29/00
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本發明屬于藥物化學領域，具體涉及苯并惡嗪酮衍生物及制備方法和在相關的疾病中的應用。本發明提供了苯并惡嗪酮衍生物，具體結構為式I或式II所示。本發明還提供了式I或式II所示的合成方法及其在相關的疾病中的應用，主要涉及到腫瘤、心血管疾病、神經退行性疾病、代謝類疾病、炎性疾病等。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及式I或式II所示的苯并惡嗪酮衍生物及其制備方法和其在相關疾病中的應用，主要涉及腫瘤、心血管疾病、神經退行性疾病、代謝性疾病、炎性疾病等。

背景技術

腫瘤是對人類健康危害最大的疾病之一，嚴重影響人們生活質量。近年來，化學藥物作為治療腫瘤的重要手段之一，已經取得巨大的進步和發展。目前，已開發出很多具有不同作用機制的抗腫瘤藥物，但是這些藥物在臨床使用中表現出許多缺陷，比如選擇性差、毒副作用大、快速產生耐藥性等。因此，新型抗腫瘤藥物的研究與開發尤為重要。

苯并惡嗪酮衍生物是一類重要的含氮雜環化合物，該骨架廣泛存在于天然產物、生物活性分子和藥物分子中。研究表明，此類化合物具有良好而廣泛的藥理活性，可用于抗炎、抗腫瘤、抗血栓形成、減肥、代謝紊亂和神經退行性疾病等的治療。例如，化合物A是組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑，用于治療癌癥和炎癥。科特斯醫藥品公司開發的化合物CX-614正在處于研究階段，有望成為帕金森綜合癥和阿爾茨海默癥治療藥物。

由于苯并惡嗪酮衍生物在有機化學和醫藥領域具有重要的作用，因此關于該骨架的合成研究較多。傳統的合成方法是利用官能化的鄰羥基苯甲酰胺衍生物與醛或酮在酸性條件下反應。近年來，新的合成策略被報道，包括官能化鄰羥基苯甲醛和亞胺的直接亞胺酰化反應(DIA)，環化亞胺、鄰氟代酰氯和含氧親核試劑的三組分反應，以及過渡金屬(如銅、鈀、錫、鈷等)催化的交叉脫氫偶聯反應、分子內的多米諾反應、氧化脫芳化反應、脫乙酰化反應、自由化反應等。以上所述的合成方法由于反應條件苛刻、收率低、成本高、重金屬殘留等缺陷，無法實現工業化大量生產制備，限制了其在醫藥生產上的應用。

本發明合成一系列結構新穎的苯并惡嗪酮衍生物，并對其進行了腫瘤細胞毒性試驗，證明該類苯并惡嗪酮衍生物具有腫瘤抑制活性。

苯并惡嗪酮衍生物結構新穎，表現出優良的抗腫瘤活性。目前還沒有經濟、高效的合成工藝，更無相關大批量生產制備工藝報道。本發明通過高效、經濟、環保的合成方法提供苯并惡嗪酮衍生物，為腫瘤、心血管疾病、神經退行性疾病、代謝性疾病、炎性疾病等相關疾病的預防和治療提供新策略。

發明內容

本發明針對現有技術的不足，提供了一系列結構新穎的苯并惡嗪酮衍生物及其制備方法和醫藥用途。

本發明提供的苯并惡嗪酮衍生物是式I或式II所示的化合物。

R¹和R⁶相同或不相同代表氫、C₁-C₈直鏈飽和烷基、C₂-C₈直鏈不飽和烷基、C₃-C₈支鏈飽和烷基、C₃-C₈支鏈不飽和烷基、C₃-C₆的環烷基、芳基、雜環芳基、飽和雜環。

Y選自O或S中的一種。

Z選自O、NH或S中的一種。