[發明專利]苯并惡嗪酮衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201710396333.4
• 申請日: 2017-05-26
• 公開（公告）號: CN107176932B
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發明（設計）人: 王進欣;高彪;趙麗;畢曉玲
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D265/26
• 分類號: C07D265/26;C07D413/04;A61K31/536;A61P35/00;A61P9/00;A61P25/28;A61P3/00;A61P29/00
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1.一種式I所示的苯并惡嗪酮衍生物及其藥學上可接受的鹽，

其中R¹為氫、取代苯基或雜環芳基；

其中取代苯基的取代基是單取代或多取代，取代基為鹵素、C₁-C₄直鏈烷基、C₁-C₄支鏈烷基、C₁-C₄直鏈烷氧基、C₁-C₄支鏈烷氧基、甲酯基或乙酯基；

所述雜環芳基為呋喃基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、三唑基或噻唑基；

R⁶為氫；

Y為O；

Z為O；

X代表羥基；

R²、R³、R⁴與R⁵相同或不相同，分別獨立代表氫、鹵素、CN、CH₃、OR⁹或NO₂；其中所述R⁹為C₁-C₈直鏈飽和烷基或C₃-C₈支鏈飽和烷基。

2.根據權利要求1所述的苯并惡嗪酮衍生物及其藥學上可接受的鹽，其特征在于，式I所示化合物制備方法如下：

其中，起始原料1與酰化試劑反應得到化合物2，其中所用酰化試劑選自氯化亞砜、草酰氯、五氯化磷中的一種，用量為1-5當量；溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃中的一種；溫度為所用溶劑的回流溫度；

中間體2與胺和堿在室溫下反應得到化合物3，其中所用的堿選自三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶中的一種，用量為4-6當量；溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃中的中的一種；溫度為室溫；

中間體3與氧化劑和堿在加熱條件下反應得到式I所示化合物，其中所用的氧化劑選自過氧化氫、過氧化叔丁醇、過氧化二叔丁基、過氧化異丙苯、間氯過氧化苯甲酸、過硫酸鈉中的一種，用量為2-10當量；堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鋰、碳酸銫、磷酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉中的一種，用量為1-6當量；溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、1，2-二氯乙烷、1，4-二氧六環中的一種；溫度為25～100℃。

3.一種根據權利要求1所述的苯并惡嗪酮衍生物及其藥學上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應用，所述的腫瘤為胃癌、肝癌、骨髓瘤、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、直腸癌、頭頸癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、宮頸癌或食道癌。

4.一種藥物組合物，其中含有有效治療量的權利要求1所述的苯并惡嗪酮衍生物及其藥學上可接受的鹽。