[發明專利]3R-吲哚甲基-6S-酸性氨基酸修飾的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和應用

有效

• 申請號: 201710393397.9
• 申請日: 2017-05-27
• 公開（公告）號: CN108929314B
• 公開（公告）日: 2021-02-12
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;王玉記;吳建輝;張可欣
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;A61P29/00;A61P35/04
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

3R?吲哚甲基?6S?酸性氨基酸修飾的哌嗪?2,5?二酮，其合成，活性和應用，本發明公開了下式的(3R,6S)?3?(AA?氨基正己酰基氨基正丁基)?6?(吲哚?3?甲基)?哌嗪?2,5?二酮(式中AA為L?Asp殘基和L?Glu殘基)。公開了它們的制備方法、公開了它們的抗腫瘤轉移活性，以及公開了它們的抗炎活性，因而本發明公開了它們在制備抗腫瘤轉移藥物和抗炎藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及(3R,6S)-3-(AA-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮。涉及它們的制備方法、涉及它們的抗腫瘤轉移活性，以及涉及它們的抗炎活性，因而本發明涉及它們在抗腫瘤轉移藥物和抗炎藥物中的應用。本發明屬于生物醫藥領域。

背景技術

腫瘤嚴重威脅人類的健康。除了自身對腫瘤患者的預后惡劣之外，腫瘤并發的轉移進一步惡化患者的預后。例如，超過90％以上腫瘤患者都是死于轉移。由于現有抗腫瘤藥物沒有抗腫瘤轉移作用，所以腫瘤化療的臨床療效不理想。發明抗腫瘤轉移的藥物是臨床的迫切需求。此前，發明人曾公開S,S-,R,R-,R,S-和S,R-四種構型的二酮哌嗪在0.5μM濃度可抑制 HCCLM3(高轉移人肝癌細胞)遷移和侵襲。后來發明人又公開R,R-構型的二酮哌嗪在 5μmol/kg劑量下可抑制C57BL/6小鼠的腫瘤向肺轉移。可是最低有效劑量為5μmol/kg。為了降低最低有效劑量，發明人對S,R-構型的二酮哌嗪的氨基正丁基展開了各種修飾。經過3 年探索，發現用L-Asp和L-Glu酰化的氨基正己酸酰化S,R-構型的二酮哌嗪的氨基正丁基不僅可使抗腫瘤轉移的最低有效劑量降至0.5μmol/kg，而且可使抗炎的最低有效劑量也降至0.5 μmol/kg。因為藥物的毒副作用都可以隨劑量降低而消失，所以有效劑量降低10倍表明了這種結構修飾有突出的技術效果。根據這些發現，發明人提出了本發明。

發明內容

本發明的第一個內容是提供下式的(3R,6S)-3-(AA-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(式中AA為L-Asp殘基和L-Glu殘基)。

本發明的第二個內容是提供(3R,6S)-3-(AA-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(式中AA為L-Asp殘基和L-Glu殘基)的合成方法，該方法包括：

(1)D-Boc-Lys(Cbz)與L-Trp-OBzl縮合得D-Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；

(2)D-Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在氯化氫的乙酸乙酯溶液中脫Boc得D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；

(3)D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在5％碳酸氫鈉水溶液飽和的乙酸乙酯溶液中環合得(3R,6S)-3-(芐氧羰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(1)；

(4)化合物1氫解脫芐氧羰基得到(3R,6S)-3-(氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(2)；

(5)化合物2與Boc-氨基正己酸縮合得(3R,6S)-3-(Boc-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(3)；

(6)化合物3在氯化氫的乙酸乙酯溶液中脫Boc得到(3R,6S)-3-(氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(4)；

(7)化合物4與Cbz-AA[式中AA為L-Asp(OBzl)殘基和L-Glu(OBzl)殘基]縮合得(3R,6S)-3-(Cbz-AA-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(5a,b)。