[發(fā)明專利]替吉奧雜質(zhì)BCB的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710390215.2
• 申請日: 2017-05-27
• 公開（公告）號: CN107089942B
• 公開（公告）日: 2019-08-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 薛玉濤;劉騰;趙普;石秀娟;竇春水
• 申請（專利權(quán)）人: 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
• 主分類號: C07D213/69
• 分類號: C07D213/69;G01N30/02
• 代理公司: 濟(jì)南譽(yù)豐專利代理事務(wù)所(普通合伙企業(yè)) 37240
• 代理人: 李茜

本發(fā)明公開了一種替吉奧雜質(zhì)BCB的制備方法，包括如下步驟：（1）吉美嘧啶與替加氟在催化劑催化下反應(yīng)得到含有BCB和吉美嘧啶的混合物；（2）層析分離得到BCB雜質(zhì)。本發(fā)明的制備方法，工藝簡單，反應(yīng)條件溫和，可以得到高純度的產(chǎn)品BCB。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉到一種替吉奧雜質(zhì)BCB的制備方法，所述雜質(zhì)BCB化學(xué)名稱為3,3'-(4-羥基丁烷基-1,1-二基)雙(5-氯吡啶-2,4-二醇)。

背景技術(shù)

替吉奧膠囊是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，它包括替加氟（FT）和以下兩類調(diào)節(jié)劑：吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西（OXO）。替吉奧往往含有雜質(zhì)3,3'-(4-羥基丁烷基-1,1-二基)雙(5-氯吡啶-2,4-二醇)（BCB），該雜質(zhì)是替吉奧制劑不可避免的雜質(zhì)，也是替吉奧制劑中必須標(biāo)定的雜質(zhì)項目之一。

在替吉奧膠囊制劑的進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，明確提到BCB作為特定雜質(zhì)來控制。為了標(biāo)定替吉奧制劑中雜質(zhì)BCB，需首先獲得純的BCB作為對照品，但是在替吉奧膠囊中各組分的合成及相關(guān)藥理毒理文獻(xiàn)中，對BCB的報導(dǎo)非常少，只有只言片語提到BCB，而關(guān)于BCB的合成，沒有任何文獻(xiàn)專利論文報導(dǎo)其合成。

發(fā)明內(nèi)容

替吉奧膠囊是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，它包括替加氟（FT）和以下兩類調(diào)節(jié)劑：吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西（OXO）。替吉奧往往含有雜質(zhì)3,3'-(4-羥基丁烷基-1,1-二基)雙(5-氯吡啶-2,4-二醇)（BCB），該雜質(zhì)是替吉奧制劑不可避免的雜質(zhì)，也是替吉奧制劑中必須標(biāo)定的雜質(zhì)項目之一。

在替吉奧膠囊制劑的進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，明確提到BCB作為特定雜質(zhì)來控制。為了標(biāo)定替吉奧制劑中雜質(zhì)BCB，需首先獲得純的BCB作為對照品，但是在替吉奧膠囊中各組分的合成及相關(guān)藥理毒理文獻(xiàn)中，對BCB的報導(dǎo)非常少，只有只言片語提到BCB，而關(guān)于BCB的合成，沒有任何文獻(xiàn)專利論文報導(dǎo)其合成。

鑒于BCB在替吉奧質(zhì)量控制中的關(guān)鍵地位，本發(fā)明在詳細(xì)研究了原料藥中各組分以及制劑處方工藝基礎(chǔ)上，提出了一種高效制備高純度BCB的方法。為替吉奧膠囊的質(zhì)量控制提供雜質(zhì)對照品。

本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種替吉奧雜質(zhì)BCB的制備方法，所述吉奧膠囊雜質(zhì)BCB為3,3'-(4-羥基丁烷基-1,1-二基)雙(5-氯吡啶-2,4-二醇)（BCB），其結(jié)構(gòu)式為，反應(yīng)路線如下所示：

。

其中，式II為吉美嘧啶，式III為替加氟，式Ⅰ為BCB，式Ⅳ為5-氟尿嘧啶。

上述的替吉奧雜質(zhì)BCB的制備方法，包括如下步驟：

（1）吉美嘧啶與替加氟在催化劑催化下升溫至40~75℃，攪拌條件下保溫反應(yīng)60~90h，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系中的反應(yīng)溶劑濃縮除掉，得到固體，然后進(jìn)行過濾，并用水洗滌濾餅，將濾餅轉(zhuǎn)移至反應(yīng)瓶中，加入二氯甲烷回流0.5小時，在進(jìn)行過濾，收集濾餅，得到含有BCB和吉美嘧啶的混合物；

（2）將步驟1得到的混合物進(jìn)行柱層析，選用200-300目的硅膠，硅膠的用量為樣品重量的50倍，以醋酸和乙酸乙酯混合溶劑作為洗脫劑，柱層析即得產(chǎn)物BCB。

所述步驟（1）中吉美嘧啶與替加氟的投料摩爾比為1:2.1～2.5。優(yōu)選為1:2.2。

所述步驟（1）中的反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亞砜中的兩種或多種。

所述步驟（1）中吉美嘧啶與替加氟的反應(yīng)時間為72~90 h。

所述步驟（1）中吉美嘧啶與替加氟的反應(yīng)溫度為50~60℃。