[發(fā)明專利]一種2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氫呋喃-3-羧酸的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710388412.0
• 申請日: 2017-05-27
• 公開（公告）號: CN107011301B
• 公開（公告）日: 2019-06-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 唐劍峰;張杰;潘光民;周衛(wèi)東;楊艷亭
• 申請（專利權(quán)）人: 山東省聯(lián)合農(nóng)藥工業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D307/68
• 分類號: C07D307/68
• 代理公司: 山東濟南齊魯科技專利事務(wù)所有限公司 37108
• 代理人: 曲洋

本發(fā)明公開了一種2?（2?甲氧基苯基）?5?氧代四氫呋喃?3?羧酸的高效合成方法，以鄰甲氧基苯甲醛、丁二酸酐為原料，采用氯化鎘/三乙胺為催化劑，在非質(zhì)子性惰性溶劑經(jīng)過反應(yīng)得到2?（2?甲氧基苯基）?5?氧代四氫呋喃?3?羧酸，本發(fā)明的合成工藝反應(yīng)原料廉價易得，反應(yīng)過程簡單容易控制，產(chǎn)品后處理步驟少，收率高，產(chǎn)品純度高，成本低，適應(yīng)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的制備方法克服了現(xiàn)有技術(shù)中采用氯化鋅作為催化劑的時必須高溫除水以獲得較高收率的缺點，氯化鎘不需要高溫焙燒除水，不會出現(xiàn)轉(zhuǎn)料困難的情況，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及四氫呋喃衍生物的合成方法技術(shù)領(lǐng)域，具體說是一種2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氫呋喃-3-羧酸的制備方法。

背景技術(shù)

2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氫呋喃-3-羧酸俗稱2-甲氧基仲康酸，CAS號：117621-06-4。它是芳基取代的3-羧酸-5-氧代四氫呋喃衍生物，主要用于醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體的合成，是新型抗糖尿病藥物米格列奈II的關(guān)鍵中間體。

專利WO2008089461公開了一種用于糖尿病、癌癥、炎癥、神經(jīng)性衰退病癥、感染和心血管疾病的二酮類化合物的合成及應(yīng)用方法。其中包含相關(guān)中間體芳基取代的-3-羧酸-5-氧代四氫呋喃的合成和異構(gòu)體拆分過程。其中鄰甲氧基苯甲醛與丁二酸酐在氯化鋅/三乙胺催化下室溫反應(yīng)24h，得到2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氫呋喃-3-羧酸，收率僅有49%。

專利WO2005040109公開了一種用于治療黑皮質(zhì)激素紊亂的黑皮質(zhì)激素受體化合物的結(jié)構(gòu)和使用方法。其中涉及一步重要中間體芳基取代的仲康酸合成方法。在甲苯溶劑中，以無水乙酸鈉為催化劑，4-氯苯甲醛與丁二酸酐回流反應(yīng)得到2-（4-氯苯基）-5-氧代四氫呋喃-3-羧酸，收率33%。

美國神經(jīng)內(nèi)分泌生物科學(xué)研究所的Joe A. Tran（Bioorganic &MedicinalChemistry Letters 18（2008）1124-1130）等人研究了作為黑皮質(zhì)激素-4受體的四氫噻吩和四氫呋喃衍生物的合成方法。其中也包含了對氯苯甲醛與丁二酸酐反應(yīng)制備相應(yīng)仲康酸的步驟，其所用合成工藝方法與專利WO2005040109一致。

上述合成方法的存在重要的缺陷：1、反應(yīng)收率低，最高僅有49%，處理過程繁瑣，合成成本高。2、實驗人員在實驗過程中發(fā)現(xiàn)，氯化鋅吸濕性強，不易干燥除水，要想取得較好的收率，氯化鋅需要高溫焙燒除水，對反應(yīng)環(huán)境的要求高，轉(zhuǎn)料困難，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氫呋喃-3-羧酸的制備方法。

本發(fā)明為實現(xiàn)上述目的，通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：

一種2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氫呋喃-3-羧酸的制備方法，包括以下步驟：

①將鄰甲氧基苯甲醛、丁二酸酐溶于非質(zhì)子溶劑中，然后向其中加入氯化鎘，得到混合液，將混合液的溫度降低至0~5℃，并在該溫度下向其中滴加三乙胺，滴加完畢升溫至反應(yīng)溫度20~140℃，反應(yīng)6~48小時，得到反應(yīng)液；

鄰甲氧基苯甲醛、丁二酸酐、非質(zhì)子溶劑、氯化鎘和三乙胺的摩爾體積比為0.1mol：0.1~0.2mol：100~150ml：0.2~0.25mol：0.2~0.25mol；

所述非質(zhì)子溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、甲苯或二甲苯；

②向步驟①所得反應(yīng)液中加入水，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至2~3，分液，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，合并水相，將合并水相用鹽酸調(diào)節(jié)pH至2~3，析出黃色固體，過濾，得濾餅；將所得濾餅用甲苯重結(jié)晶，得到2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氫呋喃-3-羧酸；步驟①所得反應(yīng)液、水和甲苯的體積比為1：0.8~1：0.5~1。

優(yōu)選的，非質(zhì)子溶劑為二氯甲烷或二甲苯。