[發明專利]含有鹽酸二甲雙胍與維格列汀復方制劑的制備方法

有效

• 申請號: 201710388289.2
• 申請日: 2017-05-27
• 公開（公告）號: CN107007579B
• 公開（公告）日: 2020-04-28
• 發明（設計）人: 張峰;鐘元元;朱素華;薛峪泉
• 申請（專利權）人: 南京優科制藥有限公司;南京優科生物醫藥研究有限公司;南京優科生物醫藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K31/155
• 分類號: A61K31/155;A61K31/40;A61K9/20;A61P3/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了含有鹽酸二甲雙胍與維格列汀復方制劑的制備方法，通過將鹽酸二甲雙胍與維格列汀分別濕法制粒，過篩目數相同，得到的顆粒再與硬脂酸鎂混合壓片。該方法解決了維格列汀的含量不均勻的問題，片劑的可壓性及流動性良好，脆碎度和硬度符合藥典質量標準，穩定性同市售一致，操作簡便，適于工業生產。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種鹽酸二甲雙胍與維格列汀復方制劑的制備方法。

背景技術

在我國，90％以上發病為II型糖尿病，表現為胰島β細胞進行性衰竭，從而導致糖負荷后胰島素分泌不足，以及損傷腸促胰島素對糖的反應。長期的高血糖將導致嚴重的微血管和大血管并發癥。

鹽酸二甲雙胍維格列汀片，商品名為Eucreas，2007年11月14日在歐盟獲得批準用于治療II型糖尿病。維格列汀通過增加活性GLP-1水平調節血糖，同磺脲類、噻唑烷二酮類口服降糖藥物相比，在鹽酸二甲雙胍治療基礎上加用維格列汀，有效降糖的同時無體重增加的風險，并可減少低血糖發生。復方鹽酸二甲雙胍維格列汀片的上市為II型糖尿病患者更好地控制血糖帶來了新方案。

原研公司諾華在CN101277688中公開了一種鹽酸二甲雙胍和維格列汀的制備方法，將鹽酸二甲雙胍與粘合劑混合后濕法制粒，再與維格列汀混合壓片，這樣在一定程度上提高了維格列汀的穩定性，但是由于片劑中維格列汀和鹽酸二甲雙胍的重量懸殊大(1:17或1:20)，不容易混合均勻，因此維格列汀含量均勻度不易達到藥典要求。

CN106265641公開了流化床制粒的方法制備鹽酸二甲雙胍維格列汀組合物，解決了含量不均勻的問題，但是用流化床制粒動力消耗過大，國內設備清洗相對困難，生產成本高。

濕法制粒技術制成的顆粒經過表面潤濕，具有顆粒質量好，耐磨性較強等優點，是目前技術最成熟、應用最廣泛的制粒技術。因此，若能用濕法制粒工藝生產鹽酸二甲雙胍維格列汀復方制劑，是比較理想的制備工藝，如何改進工藝以克服含量不均勻的缺點是一個急需解決的問題。

發明內容

針對現有技術存在的問題，本發明目的在于提供含有維格列汀和鹽酸二甲雙胍復方制劑的制備方法，該方法解決了含量不均勻的問題，片劑的可壓性及流動性良好，脆碎度和硬度符合藥典質量標準，穩定性同市售一致。

濕法制粒工藝中，鹽酸二甲雙胍制成顆粒，再與粉末狀的維格列汀混合，由于兩種活性成分重量懸殊大，容易造成制劑中維格列汀含量不均勻。申請人通過調整鹽酸二甲雙胍顆粒和維格列汀的粒徑大小，使其充分接觸，得到含量均勻的復方片劑，篩選實驗結果如表1所示。

基本工藝：

(1)稱取維格列汀(1000g)和羥丙基纖維素(羥丙基纖維素的重量為維格列汀的1％，10g)，等量遞增混合均勻，加入95％乙醇制備軟材，過篩制粒，40℃干燥，過篩整粒。

(2)稱取鹽酸二甲雙胍(1000g)和羥丙基纖維素(羥丙基纖維素的重量為維格列汀的9％，90g)，等量遞增混合均勻，加入水制備軟材，過篩制粒，60℃干燥，過篩整粒。

(3)稱取步驟(1)顆粒重量的二十分之一(50.5g)，與步驟(2)得到的顆粒、硬脂酸鎂(12g)混合均勻，壓成1000片。

按上述基本工藝方法，改變維格列汀和鹽酸二甲雙胍過篩目數，得到不同片劑，通過測定休止角、硬度、脆碎度和含量均勻度來評價片劑是否符合藥典要求，具體如下：

休止角測定

休止角是指粉體堆積成的自由斜面與水平面所形成的最大角。休止角越小，摩擦力越小，流動性越好。一般認為，粉末的休止角小于等于35度時，其流動性好，大于40度的流動性不好。