[發明專利]一種吉非替尼的制備方法

有效

• 申請號: 201710386228.2
• 申請日: 2017-05-26
• 公開（公告）號: CN107098863B
• 公開（公告）日: 2020-04-10
• 發明（設計）人: 文慧英;任思孝;徐曉芳;唐群蓮;楊勝喜
• 申請（專利權）人: 重慶萊美隆宇藥業有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 北京中政聯科專利代理事務所(普通合伙) 11489
• 代理人: 陳超

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，涉及藥物合成，具體涉及一種吉非替尼制備方法。

背景技術

吉非替尼(Gefitinib,ZD1839，商品名：Iressa)，如式Ⅰ所示：

化學名：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺，由英國Astra-Zeneca公司開發的抗腫瘤藥物，它可競爭細胞表面的表皮生長因子受體絡氨酸激酶(EGFR-TK)催化區域上Mg-ATP結合位點，該藥物是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達于上皮來源的實體瘤。

吉非替尼廣泛抑制異種移植于裸鼠的人腫瘤細胞的生長，抑制其血管生成，在體外，可增加人腫瘤細胞株的凋亡并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在動物試驗或體外研究中已證實吉非替尼可提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。

吉非替尼是一種抗受體分子，它通過競爭細胞表面的表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR—TK)催化區域Mg—ATP結合位點，阻斷EGFR生成信號傳遞至細胞內抑制EGFR與配體結合后受體發生磷酸化，抑制與其他受體分子形成各種同源或異源二聚體，從而引起下游一系列信號通路如IP13K/AKT和RAS/RAF/MAPK激酶通路等活化的下調，從而阻礙腫瘤的生長、轉移和血管生成，并可誘導腫瘤細胞的調亡。

該藥物目前已被FDA批準用于晚期非細胞肺癌(NSCLC)患者經化療后繼續惡化的單用療法，文獻報道的吉非替尼的合成路線主要有：

路線一：根據K.N吉布森的報道(文獻來源WO9633980，CN96193526)：該路線以6,7-二甲氧基喹唑啉酮為原料，用甲磺酸和L-蛋氨酸選擇性脫掉6-位甲氧基上的甲基，用乙酰基保護羥基后，接著采用氯化亞砜氯代，3-氯-4-氟苯胺氨化，脫保護，最后和鹵代-3-嗎啡啉基丙烷反應得到吉非替尼。

這條路線的缺點是選擇性的脫掉6-位甲氧基需使用大量的甲磺酸和L-蛋氨酸，這兩種試劑無法回收，環境污染大。同時，反應原料不易獲得，收率也比較低。

路線二：根據J.P.吉爾岱和D.莫笛的報道(文獻來源WO2004024703)：該路線以異香蘭素為原料，先將醛基轉化為氰基，然后接上3-嗎啉丙基，再硝化，還原硝基為胺基，水解氰基為酰胺，關環，氯代，最后和3-氯-4-氟苯胺對接得到吉非替尼。

該方法雖有改進，可以進行工業化生產，但其氰基的水解比較難控制，不可避免有水解到酸的產物，同時反應步驟長，副反應較多，雜質控制難度較大，而且原料比較貴。

路線三：文獻來源CN1733738：

該路線以3,4-二甲氧基苯甲酸為原料，經過硝化、脫甲基、還原、環化、氯代、引入鹵代芳香胺和烷基側鏈后得到目標產物。

該方法雖然以簡單的3,4-二甲氧基苯甲酸為起始原料，但存在以下兩點不足之處：(1)該方法在脫去甲基后未對羥基進行保護，由于羥基是活性基團，致使還原、環化、氯代等步驟副反應多，產率低。(2)該合成路線第四步反應，2-氨基-4-甲氧基-5-羥基苯甲酸直接與甲酰胺反應構建4-羰基喹啉母體環，該步驟副產物多，產率低。

其中以路線三(參見專利文獻CN1733738)與本發明申請最為接近，但它是以中間體6-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮進行氯代，在該步氯代中的氯化試劑主要采用氯化亞砜，DMF為催化劑。

該專利文獻介紹的制備方法存在以下不足：

1)由于其苯環上存在未經保護的羥基，易被氯代，與3-氯-4-氟苯胺進行胺化反應易產生二聚體雜質等其他雜質，如下式所示：

2)采用氯化亞砜為氯代試劑，在DMF作催化氯代反應情況下，容易生成雜質Ⅵ，該雜質與3-氯-4-氟苯胺反應易生成雜質Ⅶ：

由于雜質Ⅶ其結構與吉非替尼的結構高度接近，在后續的精制處理中極度難以去除，經多次結晶，仍難以符合現行質量要求≤0.1％標準，故應在前面的中間步驟加以控制和改變合成路徑及方法加以規避，二者結構比較如下：

3)由于氯化亞砜的強腐蝕性和揮發性，故使用二氯亞砜作為氯化試劑，對生產設備腐蝕和環境都具有較大的破壞。