[發明專利]一種吉非替尼的制備方法有效
| 申請號： | 201710386228.2 | 申請日： | 2017-05-26 |
| 公開（公告）號： | CN107098863B | 公開（公告）日： | 2020-04-10 |
| 發明（設計）人： | 文慧英;任思孝;徐曉芳;唐群蓮;楊勝喜 | 申請（專利權）人： | 重慶萊美隆宇藥業有限公司 |
| 主分類號： | C07D239/94 | 分類號： | C07D239/94 |
| 代理公司： | 北京中政聯科專利代理事務所(普通合伙) 11489 | 代理人： | 陳超 |
| 地址： | 401221 重慶市*** | 國省代碼： | 重慶;50 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 吉非替尼 制備 方法 | ||
1.一種吉非替尼的制備方法，即鹽酸N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(式Ⅰ)的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
(1)以7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮為起始(式Ⅱ)原料，與氯代試劑發生氯代反應，得到中間體一(式Ⅲ)，所述的氯代試劑為POCl3或者PCl5，
(2)中間體一(式Ⅲ)與3-氯-4-氟苯胺(式Ⅳ)進行取代反應，制備得吉非替尼粗品，
(3)吉非替尼粗品與有機溶劑經重結晶得到吉非替尼純品。
2.根據權利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，溶劑為乙腈或甲苯。
3.根據權利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，反應溫度為60～90℃；進一步優選的，反應溫度為80～90℃。
4.根據權利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(式Ⅱ)與氯代試劑的用量摩爾比為1:3～1:10；更優選用量摩爾比為1:4。
5.根據權利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，溶劑為異丙醇。
6.根據權利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，反應溫度為60～90℃；進一步優選的，反應溫度為80～90℃。
7.根據權利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，中間體一(式Ⅲ)與3-氯-4-氟苯胺的摩爾用量比為1:0.9～1:1.5；更優選的，中間體一與3-氯-4-氟苯胺的摩爾用量比為1:1.05。
8.根據權利要求1、5-7任一項所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，中間體一(式Ⅲ)與3-氯-4-氟苯胺進行取代反應還要加入縛酸劑，縛酸劑的用量與3-氯-4-氟苯胺的用量的摩爾比為1～5:1；更優選的，縛酸劑的用量與3-氯-4-氟苯胺的用量的摩爾比2:1。
9.根據權利要求8所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，所述的縛酸劑為碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺或其他堿性試劑。
10.根據權利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所述的重結晶有機溶劑為甲基異丁基酮、乙酸乙酯中的一種或二者混合物。
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