[發(fā)明專利]一種吉非替尼的制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201710386228.2 | 申請日： | 2017-05-26 |
| 公開（公告）號： | CN107098863B | 公開（公告）日： | 2020-04-10 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 文慧英;任思孝;徐曉芳;唐群蓮;楊勝喜 | 申請（專利權(quán)）人： | 重慶萊美隆宇藥業(yè)有限公司 |
| 主分類號： | C07D239/94 | 分類號： | C07D239/94 |
| 代理公司： | 北京中政聯(lián)科專利代理事務(wù)所(普通合伙) 11489 | 代理人： | 陳超 |
| 地址： | 401221 重慶市*** | 國省代碼： | 重慶;50 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 吉非替尼 制備 方法 | ||
1.一種吉非替尼的制備方法，即鹽酸N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(式Ⅰ)的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
(1)以7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮為起始(式Ⅱ)原料，與氯代試劑發(fā)生氯代反應(yīng)，得到中間體一(式Ⅲ)，所述的氯代試劑為POCl3或者PCl5，
(2)中間體一(式Ⅲ)與3-氯-4-氟苯胺(式Ⅳ)進(jìn)行取代反應(yīng)，制備得吉非替尼粗品，
(3)吉非替尼粗品與有機(jī)溶劑經(jīng)重結(jié)晶得到吉非替尼純品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，溶劑為乙腈或甲苯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，反應(yīng)溫度為60～90℃；進(jìn)一步優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為80～90℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(式Ⅱ)與氯代試劑的用量摩爾比為1:3～1:10；更優(yōu)選用量摩爾比為1:4。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，溶劑為異丙醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，反應(yīng)溫度為60～90℃；進(jìn)一步優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為80～90℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，中間體一(式Ⅲ)與3-氯-4-氟苯胺的摩爾用量比為1:0.9～1:1.5；更優(yōu)選的，中間體一與3-氯-4-氟苯胺的摩爾用量比為1:1.05。
8.根據(jù)權(quán)利要求1、5-7任一項所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，中間體一(式Ⅲ)與3-氯-4-氟苯胺進(jìn)行取代反應(yīng)還要加入縛酸劑，縛酸劑的用量與3-氯-4-氟苯胺的用量的摩爾比為1～5:1；更優(yōu)選的，縛酸劑的用量與3-氯-4-氟苯胺的用量的摩爾比2:1。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，所述的縛酸劑為碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺或其他堿性試劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所述的重結(jié)晶有機(jī)溶劑為甲基異丁基酮、乙酸乙酯中的一種或二者混合物。
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