[發明專利]E型7-氨基-3-丙烯基-4-頭孢烷酸的制備方法

有效

• 申請號: 201710385846.5
• 申請日: 2017-05-26
• 公開（公告）號: CN107011364B
• 公開（公告）日: 2019-07-23
• 發明（設計）人: 門萬輝;金聯明
• 申請（專利權）人: 湖北凌晟藥業有限公司
• 主分類號: C07D501/18
• 分類號: C07D501/18;C07D501/12
• 代理公司: 石家莊國為知識產權事務所 13120
• 代理人: 林艷艷

本發明公開了一種高純度Z型和/或E型7?氨基?3?丙烯基?4?頭孢烯酸的制備方法，涉及頭孢類醫藥中間體標準品的制備技術領域。步驟如下：(1)將7?APCA的Z和E型混合物與甲醇、水、丙酮混合，加有機堿反應，降溫，抽濾，得7?APCA胺鹽；有機堿為二環己胺，環己胺，三乙胺或二乙胺；(2)7?APCA胺鹽用水溶解，加活性炭，攪拌過濾，濾液用酸調節pH至結晶析出，得7?APCA精制品；(3)重復步驟(1)、(2)的操作3?5次，得高純Z型7?APCA。將高純Z型7?APCA在堿性條件下溶解至Z型轉化成E型，再用酸調pH至E型結晶析出，制得高純E型7?APCA。本發明操作簡單，可同時制備高純Z和E型7?APCA，Z型和E型7?APCA中7?ADCA含量低，無其他雜質，可作為對照品。

技術領域

本發明涉及頭孢類醫藥中間體標準品的制備技術領域。

背景技術

7-氨基-3-丙烯基-4-頭孢烷酸(7-APCA)是生產頭孢丙烯的母核，市售產品的E型比例在6％-12％之間，其含量測定是通過外標法進行，需要以標定過的Z型和E型純品進行，目前現有的Z，E型標準制備方法包括：1、從市售7-APCA出發，經過酸溶解，加碳吸附E構體，多次脫色，監控溶解液純度，至E式比例降低到0.5％之下，再結晶出來，制得Z型的7-APCA，2、以市售7-APCA出發，在甲醇丙酮體系下用環己胺精制，重復多次此精制步驟。3、E型制備通過制備色譜進行。

高純度Z型7-APCA制備過程中，上述路線1采用酸溶解脫色吸附E型的同時，Z型吸附量很大；高純Z型制備1克，需要500克左右的市售7-APCA產品，脫色次數多，且現有的雜質7-ADCA去除效果不好，在標準品中多次脫色提純后，仍占0.2％左右，Z型總純度難以達到99.5％，一般在99.0％左右。

路線2用環己胺在無水體系下精制，7-ADCA去除效果差，一般要精制8次左右，整個精制過程收率偏低。

路線3E型制備通過制備色譜，由于7-APCA極性強，溶劑溶解性差，制備克級E型標準品受到方法局限。

中國專利CN200380103350報導了一種富含Z型7-APCA的制備方法，重復多次可以得到Z型比例更高的高純7-APCA，此過程需要通入氯化氫氣體，且生成的為氯化氫鹽形式的7-APCA，需要溶解后，再結晶出來，通氯化氫過程存在氣體泄露的安全風險和氣味問題，且該專利并未提出產品雜質問題，未提出7-ADCA的占比問題。同時該專利并未提及E型純品的制備方法。

所述，已知的制備高純度的E和Z型7-氨基-3-丙烯基-4-頭孢烷酸的方法過程，存在精制過程繁瑣，指標不明確的問題，且有使用危險試劑的過程，為了克服上述高純Z，E的7-APCA制備過程中所存在的問題，有必要對其進行深入研究。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種E型7-氨基-3-丙烯基-4-頭孢烷酸的制備方法，本發明整個過程操作簡單，可以同時批量制備高純度的Z型和E型7-APCA，Z型和E型7-APCA中7-ADCA含量低，無其他雜質，可以為對照品。

為解決上述技術問題，本發明所采取的技術方案是：一種E型7-氨基-3-丙烯基-4-頭孢烷酸的制備方法，包括下列步驟：

(1)將7-氨基-3-丙烯基-4-頭孢烷酸的Z型和E型混合物與甲醇、水、丙酮混合，加有機堿進行反應，反應完畢，降溫析晶，抽濾，得到7-氨基-3-丙烯基-4-頭孢烷酸胺鹽；有機堿為二環己胺，環己胺，三乙胺或二乙胺；

(2)7-氨基-3-丙烯基-4-頭孢烷酸胺鹽用水溶解后，加入活性炭，攪拌，過濾后，濾液用酸調節pH至結晶析出，過濾，濾餅洗滌，干燥，得到7-氨基-3-丙烯基-4-頭孢烷酸精制品；

(3)將得到的7-氨基-3-丙烯基-4-頭孢烷酸精制品，重復步驟(1)、(2)的操作3-5次，得到高純度Z型7-氨基-3-丙烯基-4-頭孢烷酸。