[發明專利]化學方法

有效

• 申請號: 201710384492.2
• 申請日: 2013-08-14
• 公開（公告）號: CN107163038B
• 公開（公告）日: 2020-07-28
• 發明（設計）人: F.霍斯納;J.B.斯特拉錢
• 申請（專利權）人: 葛蘭素集團有限公司
• 主分類號: C07D453/02
• 分類號: C07D453/02;C07D211/62
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 梁謀;黃希貴

本發明涉及蕪地溴銨(umeclidinium bromide)的制備方法，以及用于制備蕪地溴銨(umeclidinium bromide)的中間體的制備方法。

本申請是以下申請的分案申請：申請日：2013年8月14日；申請號：201380043392.3(PCT/EP2013/067035)；發明名稱：同上。

發明領域

本發明涉及蕪地溴銨(umeclidinium bromide)的制備方法，以及用于制備蕪地溴銨(umeclidinium bromide)的中間體的制備方法。

發明背景

2005年4月27日提交的國際專利公開號WO 2005/104745(Glaxo Group Limited)公開了毒蕈堿乙酰膽堿受體拮抗劑。具體而言，WO 2005/104745公開了式(I)的4-[羥基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷溴化物，以及制備這種化合物的方法(實施例84)：

4-[羥基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷溴化物還可以稱為蕪地溴銨(umeclidinium bromide)。

2010年9月10日提交的國際專利公開號WO 2011/029896(Glaxo Group Limited)公開了蕪地溴銨(umeclidinium bromide)的多步合成中的早期中間體1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-4-甲酸乙酯的替代性制備方法。

存在對制備蕪地溴銨(umeclidinium bromide)的替代性方法的需要。具體而言，期望提供相對于先前公開在WO 2005/104745和WO 2011/029896中的那些的優點的方法。優點可以包括但不局限于：安全性、控制(即，對最終產物形式和物理特性的控制)、產率、可操作性、處理、規模可伸縮性和效率上的改善。

本發明概述

在第一個方面，本發明提供了制備蕪地溴銨(umeclidinium bromide)的方法，所述方法包括：

a)使式(II)的((2-溴乙氧基)甲基)苯

與式(III)的二苯基(奎寧環-4-基)甲醇

在沸點高于大約90℃的偶極非質子溶劑中或在沸點高于大約80℃的醇中反應；和任選地

b)將步驟(a)的產物重結晶。

本發明進一步涉及用于制備式(III)的化合物的中間體，并由此涉及用于制備蕪地溴銨(umeclidinium bromide)的中間體。相比于WO 2005/104745和WO 2011/029896的現有技術方法，本文公開的方法提供了許多優點。

附圖的簡要說明

圖1：實施例8制備的蕪地溴銨(umeclidinium bromide)的結晶形式1的XRPD數據。

圖2：實施例7制備的蕪地溴銨(umeclidinium bromide)的結晶形式1的XRPD數據。

圖3：實施例9制備的蕪地溴銨(umeclidinium bromide)的結晶形式2的XRPD數據。

圖4：實施例10制備的蕪地溴銨(umeclidinium bromide)的結晶形式3的XRPD數據。