[發明專利]一種2-甲基-5-氟苯甲酸的制備方法

有效

• 申請號: 201710384266.4
• 申請日: 2017-05-26
• 公開（公告）號: CN108929217B
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發明（設計）人: 王學躍;李功勇;陳克喜
• 申請（專利權）人: 浙江天宇藥業股份有限公司;上海啟訊醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C51/15
• 分類號: C07C51/15;C07C63/10;C07C201/12;C07C205/58
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 張睿

本發明公開了一種2?甲基?5?氟苯甲酸的制備方法，所述方法包括將2?X?4?氟甲苯與鎂屑反應生成格氏試劑，并使得到的格氏試劑轉化得到2?甲基?5?氟苯甲酸；其中X選擇氯、溴或碘。

技術領域

本發明涉及醫藥化工領域，尤其涉及一種2-甲基-5-氟苯甲酸的制備方法。

背景技術

卵巢癌是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一，死亡率卻占各類婦科腫瘤的首位，對婦女生命造成嚴重威脅。Clovis Oncology公司在研的卵巢癌治療藥物Rucaparib獲得FDA的突破性治療藥物資格，這款藥物通過抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶類(PARPs)而發揮作用，它可以阻礙能使癌癥在全身擴散的某些基因突變的發生。FDA授予Rucaparib突破性治療藥物標簽涵蓋其用于治療既往接受二線治療藥物失敗的BRCA突變晚期卵巢癌患者。2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯是Rucaparib抗癌藥物的重要中間體，通常2-甲基-5-氟苯甲酸可作為制備它的起始物。

因此，本領域迫切需要提供一種獲得2-甲基-5-氟苯甲酸的方法。

發明內容

本發明旨在提供一種2-甲基-5-氟苯甲酸的制備方法，繼而獲得2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯。

在本發明的第一方面，提供了一種2-甲基-5-氟苯甲酸的制備方法，所述方法包括將2-X-4-氟甲苯與鎂屑反應生成格氏試劑，并使得到的格氏試劑轉化得到2-甲基-5-氟苯甲酸；其中X選擇氯、溴或碘；所述轉化是將得到的格氏試劑與二氧化碳反應后與酸溶液混合得到2-甲基-5-氟苯甲酸。

在另一優選例中，所述轉化是將得到的格氏試劑和酸溶液混合、分層后用有機溶劑1萃取得到有機相，直接脫除溶劑而得到2-甲基-5-氟苯甲酸。

在另一優選例中，所述轉化包括步驟：

(a)將得到的格氏試劑和酸溶液混合、分層后用有機溶劑1萃取得到有機相；

(b)將有機相、有機溶劑2和堿溶液混合、分層，得到水相；和

(c)將水相和酸溶液混合后得到2-甲基-5-氟苯甲酸。

在另一優選例中，所述酸溶液為無機酸的水溶液，以溶液的總體積計，其中的無機酸的含量為10-15v/v％；所述的堿溶液為無機堿的水溶液，以溶液的總體積計，其中的無機堿的含量為5-15v/v％；所述無機酸選自鹽酸、硫酸，磷酸；所述無機堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。

在另一優選例中，有機溶劑1選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸正丁酯；所述有機溶劑2選自甲苯、二氯甲烷、二甲苯或甲基叔丁基醚。

在另一優選例中，步驟(a)和(c)中與酸溶液混合使pH 1-2。

在另一優選例中，所述方法包括步驟：

(i)將2-X-4-氟甲苯與鎂屑反應生成格氏試劑；

(ii)將格氏試劑與二氧化碳反應，得到羧酸鹽；和

(iii)將得到的羧酸鹽和酸溶液混合、分層后用有機溶劑1萃取得到有機相，脫除溶劑得到2-甲基-5-氟苯甲酸；

或包括步驟：

(1)將2-X-4-氟甲苯與鎂屑反應生成格氏試劑；

(2)將格氏試劑與二氧化碳反應，得到羧酸鹽；

(3)將得到的羧酸鹽和酸溶液混合、分層后用有機溶劑1萃取得到有機相；

(4)將有機相、有機溶劑2和堿溶液混合、分層，得到水相；和

(5)將水相和酸溶液混合后得到2-甲基-5-氟苯甲酸。