[發明專利]一種2-甲基-5-氟苯甲酸的制備方法

有效

• 申請號: 201710384266.4
• 申請日: 2017-05-26
• 公開（公告）號: CN108929217B
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發明（設計）人: 王學躍;李功勇;陳克喜
• 申請（專利權）人: 浙江天宇藥業股份有限公司;上海啟訊醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C51/15
• 分類號: C07C51/15;C07C63/10;C07C201/12;C07C205/58
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 張睿

1.一種2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟：

(A)將2-X-4-氟甲苯與鎂屑反應生成格氏試劑，并使得到的格氏試劑與二氧化碳反應后與酸溶液混合得到2-甲基-5-氟苯甲酸；2-甲基-5-氟苯甲酸與稀硝酸、濃硝酸或發煙硝酸反應得到2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸；其中X選擇氯、溴或碘；

(B)將2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸與甲醇反應得到2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(A)所述與稀硝酸、濃硝酸或發煙硝酸反應中的反應溶劑選自下述的一種或兩種以上：硫酸、濃硫酸、發煙硫酸、醋酸和二氯甲烷。

3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(B)所述反應的催化劑選自下述的一種或兩種以上：硫酸、乙酰氯、二氯亞砜和草酰氯；催化劑用量為0.1-2倍摩爾量；步驟(B)所述反應所用溶劑選自下述的一種或兩種以上：甲苯、二氯甲烷和甲醇；步驟(B)的反應溫度在0℃-110℃。

4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述轉化是將得到的格氏試劑和酸溶液混合、分層后用有機溶劑1萃取得到有機相，直接脫除溶劑而得到2-甲基-5-氟苯甲酸；或包括步驟：

(a)將得到的格氏試劑和酸溶液混合、分層后用有機溶劑1萃取得到有機相；

(b)將有機相、有機溶劑2和堿溶液混合、分層，得到水相；

(c)將水相和酸溶液混合后得到2-甲基-5-氟苯甲酸。

5.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述酸溶液為無機酸的水溶液，以溶液的總體積計，其中的無機酸的含量為10-15v/v％；所述的堿溶液為無機堿的水溶液，以溶液的總體積計，其中的無機堿的含量為5-15v/v％。

6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述無機酸選自鹽酸、硫酸，磷酸；所述無機堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。

7.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，有機溶劑1選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸正丁酯，；所述有機溶劑2選自甲苯、二氯甲烷、二甲苯或甲基叔丁基醚。

8.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(a)和(c)中與酸溶液混合使pH 1-2。

9.如權利要求1-8任一項所述的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟：

(i)將2-X-4-氟甲苯與鎂屑反應生成格氏試劑；

(ii)將格氏試劑與二氧化碳反應，得到羧酸鹽；

(iii)將得到的羧酸鹽和酸溶液混合、分層后用有機溶劑1萃取得到有機相，脫除溶劑得到2-甲基-5-氟苯甲酸；

(iv)2-甲基-5-氟苯甲酸與稀硝酸、濃硝酸或發煙硝酸反應得到2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸；

(v)將2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸與甲醇反應得到2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯；或

(1)將2-X-4-氟甲苯與鎂屑反應生成格氏試劑；

(2)將格氏試劑與二氧化碳反應，得到羧酸鹽；

(3)將得到的羧酸鹽和酸溶液混合、分層后用有機溶劑1萃取得到有機相；

(4)將有機相、有機溶劑2和堿溶液混合、分層，得到水相；

(5)將水相和酸溶液混合后得到2-甲基-5-氟苯甲酸；

(6)2-甲基-5-氟苯甲酸與稀硝酸、濃硝酸或發煙硝酸反應得到2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸；

(7)將2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸與甲醇反應得到2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯。

10.如權利要求9所述的制備方法，其特征在于，步驟(i)或(1)中鎂屑在1-3倍摩爾量；步驟(i)或(1)中反應溫度在20℃-85℃反應；步驟(i)或(1)中所用溶劑選自下述的一種或兩種以上：甲苯、甲叔醚、乙醚、異丙醚、四氫呋喃和甲基四氫呋喃。