[發明專利]一種穩定的卡泊芬凈凍干組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201710383153.2
• 申請日: 2017-05-26
• 公開（公告）號: CN107158359A
• 公開（公告）日: 2017-09-15
• 發明（設計）人: 王俊琰
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K38/12
• 分類號: A61K38/12;A61K9/19;A61K47/10;A61P31/10
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技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體為一種穩定的卡泊芬凈凍干組合物及其制備方法。

背景技術

卡泊芬凈為一種半人工合成的棘白菌素類抗真菌化合物，可作為葡聚糖合成的抑制劑，非競爭性抑制真菌細胞壁的β(1，3)-D-葡聚糖的合成而發揮殺菌作用。2001年，獲得FDA的批準上市，具有如下結構：

卡泊芬凈結構中存在多個肽鍵，同時還含有多個羥基、氨基及酚羥基結構，天然地，其化學穩定性極差，易于因氧化、水解而降解產生雜質，為此，在長期存儲過程中，卡泊芬凈需要置于-70℃條件下方可維持6月左右相對穩定。

為了解決卡泊芬凈制劑放置穩定性的問題，現有技術多采用添加額外穩定劑或填充劑的方法。譬如，US2010/0137197公開了一種含卡泊芬凈和玻璃化轉變溫度為90℃以上的非還原性糖的凍干干組合物，其穩定性要明顯好于科賽斯(Cancidas)，能夠在5℃下保存更長的時間，甚至是在室溫下進行保存。CN1132624C則公開了一種含有蔗糖、甘露醇的卡泊芬凈注射液組合物，CN10216648A公開了含有卡泊芬凈、山梨醇和甘露醇的卡泊芬凈凍干組合物，CN102614493A公開了一種含有穩定劑如海藻糖或蔗糖的卡泊芬凈組合物，以及CN103386117A中的含有糖類保護和氨基酸的卡泊芬凈凍干組合物，等等。

發明內容

本發明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物含有卡泊芬凈或其可藥用鹽，緩沖鹽和叔丁醇/C₁-C₃醇溶液組成，該藥物組合物中水分含量不高于1％(質量百分含量，w/w％)，具體實施方案中，含水量可以小于或等于0.02、0.04、0.06、0.08、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0％或更低。

在實施方案中，前述藥物組合物中卡泊芬凈或其可藥用鹽的濃度為3mg/ml～200mg/ml，可以為3mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、45mg/ml、50mg/ml、55mg/ml、60mg/ml、65mg/ml、70mg/ml、75mg/ml、80mg/ml、90mg/ml、100mg/ml、120mg/ml、150mg/ml、200mg/ml，進一步地，為了避免藥物組合物中卡泊芬凈或其可藥用鹽在放置過程中自然析出現象，卡泊芬凈或其可藥用鹽的濃度為10mg/ml～80mg/ml。

進一步地，所述C₁-C₃醇為本領域技術人員所熟知的，選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或正丁醇中的至少一種，優選為甲醇、乙醇或其組合。本發明所述C₁-C₃醇為無水溶劑，其含水量不高于0.05％。

在一些實施方案中，所述C₁-C₃醇與叔丁醇的體積比(v/v)為95:5～60:40，保證卡泊芬凈或其可藥用鹽的最大溶解度，其體積比可以為95:5、90:10、85:15、80:20、75:25，70:30、65:35、60:40，進一步地，所述溶劑體積比為90:10～80:20。

在一些實施方案中，所述藥物組合物含有25mg/ml的卡泊芬凈或其可藥用鹽、2mg/ml緩沖鹽和甲醇/乙醇/叔丁醇＝70:20:10的溶液。

在一些實施方案中，所述藥物組合物含有40mg/ml的卡泊芬凈或其可藥用鹽、2mg/ml緩沖鹽和甲醇/乙醇/叔丁醇＝75:5:20的溶液。

在一些實施方案中，所述藥物組合物含有25mg/ml的卡泊芬凈或其可藥用鹽、4mg/ml緩沖鹽和甲醇/乙醇/叔丁醇＝60:20:20的溶液。

在一些實施方案中，所述藥物組合物含有60mg/ml的卡泊芬凈或其可藥用鹽、6mg/ml緩沖鹽和甲醇/乙醇/叔丁醇＝80:10:10的溶液。

在一些實施方案中，所述藥物組合物含有100mg/ml的卡泊芬凈或其可藥用鹽、10mg/ml緩沖鹽和甲醇/乙醇/叔丁醇＝85:5:10的溶液。

在一些實施方案中，所述藥物組合物含有150mg/ml的卡泊芬凈或其可藥用鹽、10mg/ml緩沖鹽和甲醇/叔丁醇＝80:20的溶液。

在一些實施方案中，所述藥物組合物含有50mg/ml的卡泊芬凈或其可藥用鹽、5mg/ml緩沖鹽和乙醇/叔丁醇＝80:20的溶液。