[發(fā)明專利]2-((4R,6S)6溴甲基2氧代-1,3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸酯的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710380639.0
• 申請日: 2017-05-25
• 公開（公告）號: CN107188880B
• 公開（公告）日: 2020-10-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳芬兒;黃關(guān)欣;黃則度;彭海輝;熊方均
• 申請（專利權(quán)）人: 復旦大學
• 主分類號: C07D319/06
• 分類號: C07D319/06
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 陸飛;陸尤

本發(fā)明屬于化工合成技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種2?((4R,6S)?6?溴甲基?2?氧代?1,3?二氧六環(huán)?4?基)乙酸酯的制備方法。2?((4R,6S)?6?溴甲基?2氧代?1,3?二氧六環(huán)?4?基)乙酸酯的是制備他汀類降血脂藥的關(guān)鍵手性中間體。本發(fā)明以3?((取代氧甲酰)氧)?5?己烯酸酯為原料，在二氧化碳的氛圍下經(jīng)次氯酸酯以及溴鹽在有機溶劑中進行溴代環(huán)化反應，得到2?((4R,6S)?6?溴甲基?2?氧代?1,3?二氧六環(huán)?4?基)乙酸酯。本發(fā)明方法原料易得，條件溫和，操作簡便，成本低廉，原子經(jīng)濟性好，且副產(chǎn)物少，便于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化工合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸酯的制備方法。

背景技術(shù)

2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸酯是一種化工合成中間體，可用于他汀類降血脂藥物的合成。其結(jié)構(gòu)式如（I）所示：

式中，R為C₁-C₈烷基或環(huán)烷基，單取代或多取代芳基或芳烷基。

中國專利（CN104356109）披露了以3-((取代氧甲酰)氧)-5-己烯酸酯為原料，在溴代試劑和堿的作用下進行溴代環(huán)化反應制備2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸酯（I）的方法。

該方法除生產(chǎn)80%左右目標產(chǎn)物（I）外，還會生成約20%左右的雙鍵二溴加成副產(chǎn)物，不利于工業(yè)應用。

中國專利（CN106588865）同樣以3-((取代氧甲酰)氧)-5-己烯酸酯為原料，在溴鹽和氧化劑的作用下進行溴代環(huán)化反應制備2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸酯(I)。

該方法避免了二溴副產(chǎn)物的形成，具有一定的技術(shù)優(yōu)勢，但該方法的主要缺陷在于其起始原料中的取代氧甲酰基保護基合成繁瑣，保護基分子量較大，且反應后脫除成為廢棄物，成本高，原子經(jīng)濟性差。

因此有必要開發(fā)更為高效，低成本，原子經(jīng)濟性好的2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸酯的工業(yè)生產(chǎn)技術(shù)。

發(fā)明內(nèi)容

為克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種工藝簡單、成本低廉、污染減少的制備2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸酯（I）的新方法。

本發(fā)明提供的制備2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸酯（I）的方法，以3-((取代氧甲酰)氧)-5-己烯酸酯(II)為原料，在二氧化碳的氛圍下經(jīng)次氯酸酯以及溴鹽在有機溶劑中進行溴代環(huán)化反應，得到2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸酯(I)；

其合成路線如下所示：