[發明專利]一種甲巰咪唑的制備方法

在審

• 申請號: 201710376949.5
• 申請日: 2017-05-25
• 公開（公告）號: CN107353253A
• 公開（公告）日: 2017-11-17
• 發明（設計）人: 李淑君;高國章;李亞玲
• 申請（專利權）人: 北京萬鵬朗格醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D233/84
• 分類號: C07D233/84
• 代理公司: 北京科億知識產權代理事務所(普通合伙)11350
• 代理人: 湯東鳳

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，特別涉及一種甲巰咪唑的制備方法。

背景技術

甲巰咪唑又名他巴唑，化學名為1-甲基咪唑-2-硫醇，為抗甲狀腺藥物，其作用機制是抑制甲狀腺內過氧化物酶，從而阻礙吸聚到甲狀腺內碘化物的氧化及絡氨酸的偶聯，阻礙甲狀腺素(T4)和三碘甲狀腺原氨酸(T3)的合成。動物實驗觀察到B淋巴細胞合成抗體，降低血循環中甲狀腺刺激性抗體的水平，使抑制性T細胞恢復正常。適用于各種類型的甲狀腺功能亢進癥，其作用較丙硫氧嘧啶強(劑量為丙硫氧嘧啶的1/10，但效力為20倍)，且奏效快而代謝慢，維持時間長。

中國專利CN201210531795.X中公開了一種工業化制備甲巰咪唑的方法；醋酸乙烯酯與溴素反應得到溴代乙醛縮二乙醇，再與甲胺水溶液高壓反應，經二氯甲烷萃取得到甲氨基乙醛縮二乙醇，然后在酸性條件下與硫氰酸環合，得到甲巰咪唑，此方法與工藝匯編中甲巰咪唑工藝路線一致。

《全國原料藥工藝匯編》中的合成方法有兩種，其中一種路線采用溴代乙醛縮二乙醇，與CN201210531795.X的路線一致，溴代乙醛縮二乙醇在氯化亞銅催化下與甲胺水溶液作用胺化得到甲氨基乙醛縮二乙醇(收率40-50％)，甲氨基乙醛縮二乙醇與硫氰酸作用得到產品(收率31-50％)；在合成溴代乙醛縮二乙醇時用到了溴素，胺化反應后處理用苯來提取產物，對環境和操作人員傷害極大，另外此路線中其中間體都為乙醛縮二乙醇，與乙醛縮二甲醇比較(同重量同收率情況下，乙醛縮二甲醇可以得到更多產品)，其成本較高。另外一種路線采用氯代乙醛縮二甲醇為原料，與甲胺甲醇溶液在130℃下胺化，后處理加入碳酸鉀后用苯提取，濃縮后蒸餾得到甲胺乙醛縮二甲醇(收率74％)，與硫氰酸環合得到甲巰咪唑，后處理蒸餾除去大部分水，冷卻結晶。在實際操作過程中苯提取效率很低，對環境不友好。

綜上所述，目前國內生產甲巰咪唑，主要采用溴代乙醛縮二乙醇，收率較低，生產成本高；如采用氯代乙醛縮二甲醇生產，中間體甲胺基乙醛縮二甲醇用苯提取很困難，需要多次重復提取，并且國內原料藥生產已經不允許苯等高毒性的一類溶劑。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種成本低，路線短，操作簡便，對環境友好，能得到高質量甲巰咪唑的生產方法。

本發明所要解決的技術問題是通過以下技術方案來實現的：

一種甲巰咪唑的制備方法，包括以下步驟：

1)將氯代乙醛縮二甲醇與甲胺甲醇溶液在125-135℃下進行氨解反應，反應完成后，加入堿金屬的醇鹽進行中和反應，過濾、蒸餾去除甲醇，減壓蒸餾得中間體甲胺基乙醛縮二甲醇，反應式如下：

2)將硫氰酸鈉和步驟1)得到的甲胺基乙醛縮二甲醇加入到純化水中，室溫下滴加鹽酸，50-60℃反應12-15h，反應完成后減壓蒸餾去除水，加入乙酸乙酯和干燥劑加熱回流30min，熱過濾，將濾液加熱蒸餾至剩余至1/3體積乙酸乙酯，冷卻結晶，得到純度大于99.5％的甲巰咪唑。反應式如下：

優選地，上述技術方案中，所述步驟1)中，所述甲胺甲醇為33％的甲胺甲醇溶液，所述氯代乙醛縮二甲醇與甲胺甲醇的摩爾比為1:3-1:18。

優選地，上述技術方案中，所述步驟1)中，所述氯代乙醛縮二甲醇與甲胺甲醇的摩爾比為1:6-1:15，優選為1:13。

優選地，上述技術方案中，所述步驟1)中，所述堿金屬的醇鹽為甲醇鈉、甲醇鉀、甲醇鋰、乙醇鈉、乙醇鉀或乙醇鋰。

優選地，上述技術方案中，所述步驟1)中的中和反應的反應條件是：0-5℃保溫2-3小時。

優選地，上述技術方案中，所述步驟2)的干燥劑為氯化鈣、無水硫酸鎂或無水硫酸鈉。

優選地，上述技術方案中，所述步驟2)中的硫氰酸鈉和甲胺基乙醛縮二甲醇的摩爾比為(1.1-1.5)：1。

優選地，上述技術方案中，所述步驟2)中的硫氰酸鈉和甲胺基乙醛縮二甲醇的摩爾比為1.4:1。

優選地，上述技術方案中，所述步驟2)中鹽酸加入量為甲胺基乙醛縮二甲醇的1.05-1.2倍摩爾量，優選1.07-1.1倍摩爾量。

優選地，上述技術方案中，所述步驟2)中冷卻結晶的反應條件為：冷卻至0℃，0-5℃保溫2-3小時。

優選地，上述技術方案中，所述步驟2)得到甲巰咪唑純品的純度大于99.5％。

與現有技術相比，本發明具有如下有益效果：