[發明專利]低分子量肝素以及肝素用于制備治療肺纖維化藥物的用途

有效

• 申請號: 201710374073.0
• 申請日: 2017-05-24
• 公開（公告）號: CN108117613B
• 公開（公告）日: 2020-02-21
• 發明（設計）人: 邢新會;閆昳姝;季洋;王怡
• 申請（專利權）人: 清華大學
• 主分類號: C08B37/10
• 分類號: C08B37/10;C12P19/26;A61K31/727;A61P11/00
• 代理公司: 北京彩和律師事務所 11688
• 代理人: 閆桑田

本發明涉及低分子量肝素以及肝素用于制備肺纖維化的用途。本發明涉及的低分子量肝素，其數均分子量(Mn)的范圍為3000～12000Da，重均分子量(Mw)的范圍為5000～20000Da，優選其數均分子量(Mn)的范圍為3500～11000Da，重均分子量(Mw)的范圍為5500～17000Da，進一步優選其數均分子量(Mn)的范圍為3600～10500Da，重均分子量(Mw)的范圍為6000～15000Da，再進一步優選其數均分子量(Mn)的范圍為3700～11000Da，重均分子量(Mw)的范圍為7000～12000Da。

技術領域

本發明涉及一種低分子量肝素以及其用于制備預防或治療肺纖維化的藥物的用途，此外本發明還涉及肝素用于制備預防或治療肺纖維化的藥物的用途。

背景技術

纖維化疾病是組織在受到損傷后，因為非正常的、過度修復造成富含膠原蛋白的細胞外基質(ECM)沉積在組織及器官中，使實質細胞喪失原有的功能。纖維化疾病包括累及多系統的疾病，如系統性硬化癥、多灶性纖維化、硬皮病、腎源性的多系統纖維化。也包括器官組織特異性疾病，如肺、肝臟、腎臟纖維化等疾病。

因為不同的纖維化病變涉及的器官及組織不同，暴露于不同的環境因素，并且組成的細胞類型不同，但纖維化過程均具有類似的病理過程：上皮細胞發生持續性損傷，分泌過量的細胞因子和生長因子。這些因子進一步刺激間充質細胞前體的招募和激活，形成肌成纖維細胞，隨后分泌大量的細胞外基質。在正常的生理條件下，組織經過修復后，纖維化基質將被降解，成纖維細胞將發生凋亡，或逆轉成為非活性細胞。但在纖維化疾病條件下，正常的清理及逆轉化程序被破壞，實質細胞逐漸被肌成纖維細胞取代，失去了正常功能，導致了纖維化疾病的發生。

在西方世界，纖維化類疾病最終為死亡率貢獻了高達45％的百分率，在發展中國家尚缺乏統計數據。盡管纖維化疾病發病者眾多，但對于涉及到的分子機制研究是初步的，更缺乏有效的治療方法。

特發性肺纖維化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis,IPF)是一種進展性，以彌漫性肺纖維化，導致肺功能損害和呼吸困難為特征的肺間質性疾病。該病患者的平均生存時間只有3.2年，是慢性非腫瘤呼吸系統疾病中預后最差的一種致命性疾病。IPF目前的發病率是1.25–27.9/10萬。該病的發病原因很多，比較明確的病因有吸入粉塵、氣體、病毒、細菌、藥物及放射性損傷等。在我國，因為工業化進程加快，空氣污染日趨嚴重，患有急性及慢性肺纖維化的病人正在顯著增加，從1999到2012年IPF死亡率平均為4-10/10萬，每年增長2-3％。IPF的發病機制并不明確，傳統認為是由慢性炎癥引起，但由于抗炎或者免疫抑制劑在IPF治療上的治療效果不明顯，目前更多關注在肺上皮細胞、纖維母細胞的變化，導致成纖維細胞活化、肺纖維化和肺組織重構失調。

目前國內外還沒有開發出治愈IPF的有效藥物，主要是一些延緩IPF進一步惡化的藥物，例如吡非尼酮(Pirfenidone,)和尼達尼布(Nintedanib,)。吡非尼酮作用機制通過抑制TGF-β減少纖維母細胞的生成，以及通過TNF-α和IL-1β起到抗炎的作用。尼達尼布是一種細胞內的多重酪氨酸激酶的抑制劑，包括對VEGF、FGF、PDGF的抑制作用。

發明內容